Yeşil çayda bulunan bir molekül, biyokimyacıların tau liflerini yok edebilen birkaç molekülü keşfetmesine yardımcı oldu

Yeşil çay molekülü EGCG’nin, nöronlara saldıran ve onların ölmesine neden olan yumaklar oluşturan uzun, çok katmanlı filamentler olan tau liflerini parçaladığı bilinmektedir.

yılında yayınlanan bir makalede Doğa İletişimiUCLA biyokimyacıları, EGCG’nin tau liflerini katman katman nasıl yakaladığını anlatıyor. Ayrıca, beyne kolayca nüfuz edemeyen EGCG’den daha iyi potansiyel ilaçlar adayları yapacak aynı şekilde çalışması muhtemel diğer molekülleri nasıl keşfettiklerini de gösteriyorlar. Bu bulgu, tau liflerinin ve diğer amiloid fibrillerinin yapısını hedef alan ilaçlar geliştirerek Alzheimer, Parkinson ve ilgili hastalıklarla savaşmak için yeni olanaklar sunuyor.

Birbirine bağlı binlerce J-şekilli tau molekülü tabakası, ilk olarak bir asır önce Alois Alzheimer tarafından demanslı bir hastanın ölüm sonrası beyninde gözlemlenen yumaklar olarak bilinen amiloid fibrilleri tipini oluşturur. Bu lifler beyin boyunca büyür ve yayılır, nöronları öldürür ve beyin atrofisine neden olur. Pek çok bilim adamı, tau liflerini çıkarmanın veya yok etmenin demansın ilerlemesini durdurabileceğini düşünüyor.

Laboratuvarı yeni araştırmaya öncülük eden UCLA kimya ve biyokimya profesörü David Eisenberg, “Bu lifleri parçalayabilirsek nöronların ölümünü durdurabiliriz” dedi. “Endüstri genellikle bunu yapmakta başarısız oldu çünkü esas olarak beyne girmekte zorlanan büyük antikorlar kullandılar. Birkaç on yıl boyunca bilim adamları yeşil çayda EGCG adlı amiloid liflerini parçalayabilen bir molekül olduğunu biliyorlardı ve işte bu noktada bizim iş diğerlerinden ayrılıyor.”

EGCG kapsamlı bir şekilde incelenmiştir, ancak hiçbir zaman Alzheimer için bir ilaç olarak çalışmamıştır, çünkü tau liflerini parçalama yeteneği en iyi suda çalışır ve hücrelere veya beyne kolayca girmez. Ayrıca EGCG kan dolaşımına girer girmez tau liflerinin yanı sıra birçok proteine ​​de bağlanarak etkinliğini azaltır.

EGCG’nin tau liflerini parçaladığı mekanizmaları araştırmak için araştırmacılar, Alzheimer’dan ölen insanların beyinlerinden tau düğümleri çıkardılar ve onları değişen sürelerde EGCG ile inkübe ettiler. Üç saat içinde liflerin yarısı gitti ve kalanlar kısmen bozuldu. 24 saat sonra tüm lifler kaybolmuştu.

EGCG’nin neden olduğu bozulmanın orta aşamasındaki lifler aniden donduruldu ve bu donmuş örneklerin görüntüleri EGCG’nin fibrilleri görünüşte zararsız parçalara nasıl ayırdığını gösterdi.

Eisenberg, “EGCG molekülleri, liflerin her katmanına bağlanır, ancak moleküller birbirine daha yakın olmak ister. Birlikte hareket ederken lifler kırılır” dedi.

O zamanlar UCLA doktora öğrencisi olan ve şu anda Brown Üniversitesi’nde nöroloji bölümünde olan Kevin Murray, EGCG moleküllerinin bağlandığı tau lifi üzerinde farmakofor adı verilen belirli yerleri belirledi. Ardından, aynı bölgelere bağlanma potansiyeli olan 60.000 beyin ve sinir sistemi dostu küçük molekülden oluşan bir kütüphane üzerinde bilgisayar simülasyonları çalıştırdı. Hepsi tau lifi farmakoforlarına daha iyi bağlanma potansiyeline sahip, 25 atom veya daha küçük boyutlu birkaç yüz molekül buldu. Hesaplamalı taramadan belirlenen en iyi aday moleküllerle yapılan deneyler, tau liflerini parçalayan yaklaşık yarım düzine belirledi.

Murray, “UCLA’da mevcut olan süper bilgi işlem kaynaklarını kullanarak, herhangi bir ıslak laboratuvar deneyi gerekmeden hemen önce geniş ilaç kitaplıklarını tarayabiliyoruz.” Dedi.

Bu en önemli bileşiklerden birkaçı, özellikle de CNS-11 ve CNS-17 olarak adlandırılan moleküller, liflerin hücreden hücreye yayılmasını da engelledi. Yazarlar, bu moleküllerin Alzheimer hastalığını tedavi etmek için geliştirilebilecek ilaçlar için aday olduğunu düşünüyor.

Eisenberg, “Kanser ve birçok metabolik hastalık için, hastalığa neden olan proteinin yapısını bilmek, hastalığa neden olan eylemi durduran etkili ilaçlara yol açmıştır.” Dedi. “Fakat bilim adamlarının tau düğümlerinin yapılarını daha yeni öğrenmiş olmaları. Şimdi bu lifleri parçalayan küçük moleküller belirledik. Sonuç olarak, Alzheimer hastalığını ve amiloid hastalıklarını genel olarak kanserle aynı temele koyduk, yani , bu yapı uyuşturucu bulmak için kullanılabilir.”

CNS-11 henüz bir ilaç değil, ancak yazarlar buna bir ipucu diyor.

Eisenberg, “Yaptığımız bunun varyasyonlarını inceleyerek, bu ipucundan gerçekten iyi bir ilaç olacak bir şeye gidebiliriz.” Dedi.

Kağıt öncelikle Ulusal Sağlık Enstitüleri Yaşlanma Enstitüsü ve Howard Hughes Tıp Enstitüsü tarafından finanse edildi.