Yeni Yöntem, Ölümcül Beyin Tümörlerini Enerji Kaynağından ‘Aç bırakarak’ Ortadan Kaldırıyor

Özet: Glioblastoma beyin kanserini çevreleyen astrositleri hedef alan yeni bir yöntem, hayvan modellerinde tümör hücrelerini yok ediyor ve yaşam süresini uzatıyor.

Kaynak: Tel Aviv Üniversitesi

Tel Aviv Üniversitesi’nde çığır açan bir çalışma, oldukça ölümcül bir beyin kanseri türü olan glioblastomayı etkili bir şekilde ortadan kaldırdı.

Araştırmacılar, beyinde tümör büyümesini ve hayatta kalmasını destekleyen iki kritik mekanizmayı keşfetmelerine dayanarak geliştirdikleri bir yöntemle sonuca ulaştılar: biri kanser hücrelerini bağışıklık sisteminden korurken diğeri hızlı tümör büyümesi için gereken enerjiyi sağlıyor.

Çalışma, her iki mekanizmanın da astrosit adı verilen beyin hücreleri tarafından kontrol edildiğini ve bunların yokluğunda tümör hücrelerinin öldüğünü ve yok edildiğini buldu.

Çalışma doktora tarafından yönetildi. öğrenci Rita Perelroizen, Shmunis Biyotıp ve Kanser Araştırmaları Okulu’ndan ve Sagol Sinirbilim Okulu’ndan Dr. Lior Mayo’nun gözetiminde, ABD Ulusal Sağlık Enstitülerinden (NIH) Prof. Eytan Ruppin ile işbirliği içinde

Makale dergide yayınlandı Beyin ve özel yorumla vurgulandı.

Araştırmacılar, “Glioblastoma, bilinen etkili bir tedavisi olmayan aşırı agresif ve istilacı bir beyin kanseridir. Tümör hücreleri, bilinen tüm tedavilere oldukça dirençlidir ve ne yazık ki, son 50 yılda hasta yaşam beklentisi önemli ölçüde artmamıştır.

“Bulgularımız, glioblastoma ve diğer beyin tümörlerinin tedavisi için etkili ilaçların geliştirilmesi için umut verici bir temel sağlıyor.”

Dr. Mayo, “Burada glioblastoma sorununu yeni bir açıdan ele aldık. Tümöre odaklanmak yerine, onun destekleyici mikro ortamına, yani tümör hücrelerini çevreleyen dokuya odaklandık. Spesifik olarak, yaklaşık 200 yıl önce keşfedilen ve yıldız benzeri şekilleriyle adlandırılan normal beyin işlevini destekleyen beyin hücrelerinin ana sınıfı olan astrositleri inceledik.

“Geçtiğimiz on yılda, bizden ve diğerlerinden yapılan araştırmalar, çeşitli beyin hastalıklarını hafifleten veya şiddetlendiren ek astrosit işlevlerini ortaya çıkardı. Mikroskop altında, aktive astrositlerin glioblastoma tümörlerini çevrelediğini bulduk. Bu gözleme dayanarak, glioblastoma tümör büyümesinde astrositlerin rolünü araştırmak için yola çıktık.”

Araştırmacılar, tümör çevresindeki aktif astrositleri ortadan kaldırabilecekleri bir hayvan modelini kullanarak, astrositlerin varlığında kanserin 4-5 hafta içinde glioblastoma tümörlü tüm hayvanları öldürdüğünü buldular.

Tümörün yakınındaki astrositleri özel olarak yok etmek için benzersiz bir yöntem uygulayarak çarpıcı bir sonuç gözlemlediler: kanser günler içinde kayboldu ve tedavi edilen tüm hayvanlar hayatta kaldı. Ayrıca, tedaviyi bıraktıktan sonra bile çoğu hayvan hayatta kaldı.

Dr. Mayo, “Astrositlerin yokluğunda, tümör hızla ortadan kayboldu ve çoğu durumda, nüksetme olmadı – bu, astrositlerin tümörün ilerlemesi ve hayatta kalması için gerekli olduğunu gösteriyor. Bu nedenle, altta yatan mekanizmaları araştırdık: Astrositler, normal beyin aktivitesini destekleyen hücrelerden habis tümör büyümesini destekleyen hücrelere nasıl dönüşür?

Bu soruları yanıtlamak için araştırmacılar, sağlıklı beyinlerden ve glioblastoma tümörlerinden izole edilen astrositlerin gen ekspresyonunu karşılaştırdılar.

İki ana fark buldular – böylece astrositlerin glioblastoma maruz kaldıklarında maruz kaldıkları değişiklikleri belirlediler. İlk değişiklik, glioblastoma karşı bağışıklık tepkisindeydi.

“Tümör kütlesi %40’a kadar bağışıklık hücresi içerir – çoğunlukla kandan veya beynin kendisinden alınan makrofajlar. Ayrıca astrositler, beyinde korunmaya ihtiyaç duyan yerlere bağışıklık hücrelerini çağıran sinyaller gönderebilir.

“Bu çalışmada, astrositlerin glioblastoma tümörlerinin varlığında bu rolü yerine getirmeye devam ettiğini bulduk. Bununla birlikte, çağrılan bağışıklık hücreleri tümöre ulaştığında, astrositler onları “taraf değiştirmeye” “ikna eder” ve tümöre saldırmak yerine onu destekler.

Dr. Mayo, “Özellikle, astrositlerin, toplanan bağışıklık hücrelerinin tümöre hem doğrudan hem de dolaylı olarak saldırma yeteneğini değiştirdiğini ve böylece tümörü koruduğunu ve büyümesini kolaylaştırdığını bulduk” diyor.

Astrositlerin glioblastomayı desteklediği ikinci değişiklik, kolesterol üretimi ve tümör hücrelerine transferi yoluyla enerjiye erişimlerini modüle etmesidir.

Dr. Mayo: “Malign glioblastoma hücreleri hızla bölünür, bu çok fazla enerji gerektiren bir süreçtir. Kan-beyin bariyeri tarafından engellenen kandaki enerji kaynaklarına erişimle, bu enerjiyi beynin kendisinde üretilen kolesterolden – yani genellikle nöronlara ve diğer beyin hücrelerine enerji sağlayan astrositlerin “kolesterol fabrikasından” almaları gerekir. .

“Tümörü çevreleyen astrositlerin kolesterol üretimini artırdığını ve kanser hücrelerine sağladığını keşfettik. Bu nedenle, tümörün ana enerji kaynağı olarak bu kolesterole bağlı olması nedeniyle, bu kaynağın ortadan kaldırılmasının tümörü aç bırakacağını varsaydık.”

Daha sonra araştırmacılar, kolesterolü (ABCA1) taşıyan spesifik bir proteini eksprese etmeyi durdurmak için tümörün yakınındaki astrositleri tasarladılar ve böylece onların tümöre kolesterol salmalarını engellediler.

Sonuçlar bir kez daha çarpıcıydı: astrositlerin ürettiği kolesterole erişimi olmayan tümör, esasen birkaç gün içinde “açlıktan öldü”.

Bu dikkat çekici sonuçlar, hem hayvan modellerinde hem de insan hastalardan alınan glioblastoma örneklerinde elde edildi ve araştırmacıların açlık hipotezi ile tutarlı.

Dr. Mayo, “Bu çalışma, beyin hastalıklarının tedavisinde kan-beyin bariyerinin rolüne yeni bir ışık tutuyor. Bu bariyerin normal amacı, maddelerin kandan beyne geçişini engelleyerek beyni korumaktır. Ancak bir beyin hastalığı durumunda bu bariyer, ilaçların beyne ulaşmasını zorlaştırır ve tedaviye engel olarak kabul edilir.

“Bulgularımız, en azından spesifik glioblastoma vakasında, kan-beyin bariyerinin benzersiz bir güvenlik açığı oluşturduğu için gelecekteki tedaviler için faydalı olabileceğini gösteriyor – tümörün beyin tarafından üretilen kolesterole bağımlılığı. Bu zayıflığın eşsiz bir terapötik fırsata dönüşebileceğini düşünüyoruz.”

Proje ayrıca yüzlerce insan glioblastoma hastasının veritabanlarını inceledi ve bunları yukarıda açıklanan sonuçlarla ilişkilendirdi.

Araştırmacılar, “Her hasta için, ya bağışıklık tepkisini nötralize eden ya da tümöre kolesterol bazlı bir enerji kaynağı sağlayan genlerin ekspresyon seviyelerini inceledik. Bu tanımlanmış genlerin düşük ekspresyonuna sahip hastaların daha uzun yaşadığını bulduk, böylece tanımlanan genlerin ve süreçlerin glioblastoma hastalarının hayatta kalması için önemli olduğu kavramını destekliyoruz.”

Dr. Mayo şu sonuca varıyor: “Şu anda tümörü çevreleyen astrositleri ortadan kaldıran araçlar hayvan modellerinde mevcut, ancak insanlarda mevcut değil. Şimdiki zorluk, astrositlerdeki tümör büyümesini destekleyen spesifik süreçleri hedefleyen ilaçlar geliştirmektir. Alternatif olarak, mevcut ilaçlar, bu çalışmada tanımlanan mekanizmaları inhibe etmek için yeniden kullanılabilir.

“Bu çalışmanın sağladığı kavramsal atılımların glioblastoma ile mücadelede başarıyı hızlandıracağını düşünüyoruz. Bulgularımızın bu ölümcül beyin kanseri ve diğer beyin tümörü türleri için etkili tedavilerin geliştirilmesi için bir temel oluşturacağını umuyoruz.”

Bu beyin kanseri araştırma haberleri hakkında

Soyut

Tümör mikro ortamının astrosit immünmetabolik regülasyonu, glioblastoma patojenitesini yönlendirir

Kötü huylu beyin tümörleri, kanser hastaları arasında orantısız bir morbidite ve mortalite seviyesinin nedenidir; bu, on yıllardır sabit kalan talihsiz bir istatistiktir. Bu tümörlerin moleküler karakterizasyonundaki önemli ilerlemelere rağmen, kanser hücrelerinin hedeflenmesi tedavide henüz önemli ilerlemeler sağlamamıştır.

Alternatif bir strateji, tümörle ilişkili astrositler gibi glioblastoma mikroçevresindeki hücreleri hedeflemektir. Astrositler, beynin metabolik homeostazını korumaktan nöroinflamasyonu modüle etmeye kadar, sağlık ve hastalıktaki birçok süreci kontrol eder. Bununla birlikte, glioblastoma patojenitesindeki rolleri iyi anlaşılmamıştır.

Burada, reaktif astrositlerin tükenmesinin glioblastomayı gerilediğini ve fare sağkalımını uzattığını bildiriyoruz.

Tümörle ilişkili astrosit translatomunun analizi, astrositlerin glioma mikroçevresindeki bağışıklık ve metabolik bölmeleri şekillendiren transkripsiyonel programları başlattığını ortaya çıkardı. Spesifik olarak, CCL2 ve CSF1 ekspresyonları, tümörle ilişkili makrofajların alımını yönetir ve bir pro-tümörijenik makrofaj fenotipini destekler.

Aynı zamanda, astrositten türetilen kolesterolün glioma hücresinin hayatta kalmasının anahtarı olduğunu ve ABCA1 yoluyla astrositik kolesterol akışını hedeflemenin tümör ilerlemesini durdurduğunu gösterdik. Özetle, astrositler, tümör mikro-ortamının immünolojik özelliklerini yeniden programlayarak ve glioblastomun kolesterol üzerindeki onkojenik olmayan metabolik bağımlılığını destekleyerek glioblastoma patojenitesini kontrol eder.

Bu bulgular, astrosit immünmetabolik sinyallemenin hedeflenmesinin, bu tek tip ölümcül beyin tümörünün tedavisinde yararlı olabileceğini düşündürmektedir.

Soyut

Zorla ama etkili suç ortakları: astrositlerin glioblastomun ilerlemesini nasıl yönlendirdiği

Glioblastoma multiforme (GBM), yetişkinlerde en sık görülen ve malign gliomadır. GBM teşhisi konan hastalar, ∼15 aylık bir medyan yaşam beklentisinin kasvetli prognozu ile karşı karşıyadır.

Tümörler ilerledikçe, hastaların epileptik nöbetler, peritümöral ödem ve kafa içi hipertansiyon gibi ciddi komplikasyonlar yaşaması muhtemeldir.

GBM’nin aşırı saldırganlığı, çeşitli patolojik özelliklerin sonucudur. Örneğin, GBM, CNS boyunca yaygın bir şekilde yayılır ve cerrahi müdahalelerden kaçmasını sağlar.

GBM parankim içinden ilerlediğinde ciddi doku hasarına neden olur ve CNS fonksiyonlarını bozar. Ayrıca GBM, geleneksel radyasyon ve kemoterapilere dayanmada etkilidir.