Yenilikler

Yeni çalışma, kanser ilacının Parkinson hastalığını tetikleyen protein bağlantısını hedeflemek için kullanılabileceğini öne sürüyor

Genetiği değiştirilmiş fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, Johns Hopkins Medicine araştırmacıları, Parkinson hastalığına neden olan alfa-sinükleinin yayılmasını sağlayan bir hücre yüzeyi proteini olan Aplp1’i içeren potansiyel olarak yeni bir biyolojik hedef belirlediklerini söylüyorlar.

31 Mayıs’ta yayınlanan bulgular Doğa İletişimi, zararlı alfa-sinüklein proteinlerinin beyin hücrelerine yayılmasına yardımcı olan bir sürecin önemli bir bölümünde Aplp1’in başka bir hücre yüzeyi reseptörü olan Lag3 ile nasıl bağlandığını ortaya koyuyor. Bu protein birikimleri Parkinson hastalığının ayırt edici özellikleridir.

Araştırmacılar, Lag3’ün halihazırda ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan ve insan bağışıklık sistemine neyi arayıp yok etmesi gerektiğini “öğretmek” için antikorlar kullanan bir kombinasyon kanser ilacının hedefi olduğunu söylüyor.

Johns Hopkins Üniversitesi nöroloji profesörü Xiaobo Mao, “Artık Aplp1 ve Lag3’ün nasıl etkileşime girdiğini bildiğimize göre, alfa-sinükleinin Parkinson hastalığının ilerlemesine nasıl katkıda bulunduğunu anlamanın yeni bir yoluna sahibiz” diyor. Tıp Fakültesi ve Hücre Mühendisliği Enstitüsü üyesidir. “Bulgularımız aynı zamanda ilaçlarla bu etkileşimi hedeflemenin Parkinson hastalığının ve diğer nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesini önemli ölçüde yavaşlatabileceğini de gösteriyor.”

Mao, araştırmayı Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Nörodejeneratif Hastalıklar Profesörü Leonard ve Madlyn Abramson ve Johns Hopkins Hücre Mühendisliği Enstitüsü yöneticisi Dr. Valina Dawson, Ph.D. Ted Dawson ile birlikte yönetti. D. ve tıp fakültesi nöroloji profesörleri ve Hücre Mühendisliği Enstitüsü üyeleri olan Ph.D. Hanseok Ko.

Uzun süredir devam eden çalışmalar, yanlış katlanmış alfa-sinüklein proteinlerinin bir araya toplanıp protein birikintileri oluşturarak beyin hücresinden beyin hücresine yolculuk yaptığını, dopamin adı verilen bir nörotransmitteri üretmekten sorumlu olanları öldürdüğünü ve Parkinson hastalığının bir tür “programlanmış süreç” yoluyla ilerlemesine neden olduğunu göstermiştir. ” Johns Hopkins araştırmacılarının tespit ettiği hücre ölümü. Parthanatos (Yunanca “ölüm” anlamına gelen kelimeden gelen) süreci, hareket, duygusal düzenleme ve düşünmede bozulmalara yol açar.

Araştırmacılar, Aplp1’in hücre yüzeyindeki Lag3 ile bağının, sağlıklı beyin hücrelerinin alfa-sinüklein’in gezici kümelerini absorbe etmesini sağladığını ve bunun da hücre ölümüne yol açtığını söylüyor.

2016 ve 2021’de yayınlanan fare çalışmalarında Mao ve Dawson’ın ekibi, Lag3’ün alfa-sinüklein proteinlerine bağlanarak Parkinson hastalığının yayılmasına neden olan rolünü belirledi. Ancak bu çalışmalar, hücrenin yanlış katlanmış alfa-sinüklein emiliminden başka bir proteinin kısmen sorumlu olduğunu gösterdi.

Valina Dawson, “Daha önce yaptığımız çalışma, nöronların alfa-sinükleini emmesine yardımcı olan tek hücre yüzeyi proteininin Lag3 olmadığını göstermişti, bu nedenle en son deneylerimizde Aplp1’e yöneldik” diyor.

Aplp1’in zararlı alfa-sinüklein proteinlerinin yayılmasına gerçekten katkıda bulunup bulunmadığını belirlemek için araştırmacılar, Aplp1 veya Lag3 veya hem Aplp1 hem de Lag3’ten yoksun, genetiği değiştirilmiş bir fare dizisi kullandılar. Aplp1 ve Lag3 bulunmayan farelerde, zararlı alfa-sinüklein proteininin hücre emilimi %90 oranında azaldı. Farelere Lag3 antikoru enjekte edildikten sonra, bu ilacın Aplp1 ve Lag3’ün etkileşimini de engellediğini buldular; bu, sağlıklı beyin hücrelerinin artık hastalığa neden olan alfa-sinüklein kümelerini ememeyeceği anlamına geliyor.

Araştırmacılar, FDA’nın 2022’de kanser tedavisi için onayladığı bir ilaç olan Lag3 antikoru nivolumab/relatlimab’ın, hücrelerin alfa-sinükleini absorbe etmesini önlemede rol oynayabileceğini söylüyor.

Ted Dawson, “Anti-Lag3 antikoru, fare modellerinde alfa-sinüklein tohumlarının daha fazla yayılmasını önlemede başarılı oldu ve Aplp1’in Lag3 ile yakın ilişkisi nedeniyle Lag3 tükenmesinden daha iyi etkinlik sergiledi” diyor.

Mao, bu araştırmanın, tedavisi olmayan diğer nörodejeneratif durumların tedavisinde potansiyel uygulamalara sahip olduğunu söylüyor. Hafıza kaybı, ruh hali dengesizliği ve kas problemleri semptomlarıyla ilişkili olan Alzheimer hastalığında tau proteinleri yanlış katlanır ve nöronlarda yüksek seviyelerde bir araya gelerek durumu kötüleştirir. Alzheimer araştırmasında Mao, bilim adamlarının aynı antikorla demansla ilişkili tau proteinine bağlanan Lag3’ü hedeflemeye çalışabileceklerini söyledi.

Lag3 antikorunun farelerde kullanılmasının başarısıyla birlikte Ted Dawson, bir sonraki adımın Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığı olan farelerde anti-Lag3 antikor denemeleri yapmak olacağını söylüyor. Johns Hopkins araştırmacıları aynı zamanda sağlıksız hücrelerin hastalığa neden olan alfa-sinüklein salgılamasını ilk etapta nasıl önleyebileceklerini de araştırıyorlar.

Bu çalışmadaki diğer araştırmacılar arasında Hao Gu, Donghoon Kim, Yasuyoshi Kimura, Ning Wang, Enquan Xu, Ramhari Kumbhar, Xiaotian Ming, Haibo Wang, Chan Chen, Shengnan Zhang, Chunyu Jia, Yuqing Liu, Hetao Bian, Senthilkumar Karuppagounder, Fatih Akkentli yer alıyor. , Qi Chen, Longgang Jia, Heehong Hwang, Su Hyun Lee, Xiyu Ke, Michael Chang, Amanda Li, Jun Yang, Cyrus Rastegar, Manjari Sriparna, Preston Ge, Saurav Brahmachari, Sangjune Kim, Shu Zhang, Haiqing Liu, Sin Ho Kweon Johns Hopkins’ten Mingyao Ying ve Han Seok Ko; Nagaoka Teknoloji Üniversitesi’nden Yasushi Shimoda; Heidelberg Üniversitesi’nden Martina Saar ve Ulrike Muller; Pittsburgh Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden Creg Workman ve Dario Vignali ve Çin Bilimler Akademisi’nden Cong Liu.

Bu çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri (R01NS107318, R01AG073291, R01AG071820, 1135 RF1NS125592, K01AG056841, R21NS125559, R01NS107404, P01AI108545, R01AI144422), Parkinson Vakfı’nın bağışlarıyla desteklenmiştir. , Maryland Kök Hücre Araştırma Vakfı, Amerikan Parkinson Hastalığı Derneği, Uehara Memorial Vakfı, JPB Vakfı, Adrienne Helis Malvin Tıbbi Araştırma Vakfı ve Parkinson Hastalığı Vakfı.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/06/240617173414.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu