Yenilikler

Yeni çalışma, hareket bozukluğu ALS ve bilişsel bozukluk FTLD’nin güçlü moleküler örtüşmeler gösterdiğini gösteriyor

Görünüşte, Lou Gehrig hastalığı olarak da bilinen hareket bozukluğu amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve frontotemporal demansın altında yatan bilişsel bozukluk frontotemporal lober dejenerasyonu (FTLD), çok farklı şekillerde kendini gösterir. Ayrıca öncelikle beynin çok farklı bölgelerini etkiledikleri bilinmektedir.

Ancak doktorlar ve bilim insanları yıllar içinde bazı benzerliklerin olduğunu fark etti ve yeni bir çalışma, Hücre hastalıkların hücresel ve moleküler düzeyde dikkate değer örtüşmelere sahip olduğunu ortaya koyuyor ve her iki bozukluğa da uygulanabilecek tedavileri ortaya çıkarabilecek potansiyel hedefleri ortaya çıkarıyor.

MIT ve Mayo Clinic’teki bilim adamlarının öncülüğünde yürütülen yeni makale, ALS, FTLD tanısı alan veya nörolojik açıdan etkilenmeyen 73 donörün ölüm sonrası beyin örneklerinden motor korteks ve prefrontal korteks boyunca 44 farklı hücre tipini kapsayan 620.000 hücredeki RNA ekspresyon modellerini izledi. .

Makalenin eş-kıdemli yazarı ve MIT Bilgisayar Bilimi ve Yapay Zeka Laboratuvarı profesörü Manolis Kellis, “İki bozukluk arasında farklı şekilde etkileneceğini beklediğimiz iki beyin bölgesine odaklandık” dedi. “Moleküler ve hücresel düzeyde, bulduğumuz değişikliklerin iki hastalıkta neredeyse aynı olduğu ve iki bölge arasındaki hücre tiplerinin neredeyse aynı alt kümelerini etkilediği ortaya çıktı.”

Aslında çalışmanın en dikkat çekici bulgularından biri, her iki hastalıkta da en savunmasız nöronların, hem ifade ettikleri genler hem de bu genlerin her hastalıkta ifadelerinin nasıl değiştiği açısından neredeyse aynı olduğunu ortaya çıkardı.

Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü ve MIT Beyin ve Bilişsel Bilimler Bölümü’nde doçent olan baş yazar Myriam Heiman, “Bu benzerlikler oldukça çarpıcıydı; ALS için tedavi yöntemlerinin FTLD için de geçerli olabileceğini ve bunun tersinin de geçerli olabileceğini öne sürüyor” dedi. “Çalışmamız her iki hastalık için de etkili olabilecek tedavi programlarına rehberlik edebilir.”

Heiman ve Kellis, o zamanlar Mayo Clinic Florida’da nörobilim profesörü olan ve şu anda Vanderbilt Üniversitesi’ndeki ALS Araştırma Merkezi’nin yöneticisi olan eş-kıdemli yazar Veronique Belzil ile işbirliği yaptı.

Çalışmanın bir diğer önemli bulgusu, hastalığın kalıtsal ve sporadik formlarına sahip beyin bağışçılarının, daha önce farklı nedenlere sahip olduğu düşünülmesine rağmen, benzer şekilde değişen gen ekspresyonu değişiklikleri gösterdikleridir. Bu, benzer moleküler süreçlerin hastalıkların kökenlerine doğru ters gidebileceğini gösteriyor.

Kellis, “Bu bozuklukların ailesel (monojenik) formu ile sporadik (poligenik) formları arasındaki moleküler benzerlik, farklı etiyolojilerin ortak yollarda birleştiğini gösteriyor” dedi. “Bunun hem hasta heterojenliğini anlamak hem de karmaşık ve nadir bozuklukları daha geniş anlamda anlamak açısından önemli sonuçları var.”

‘Pratik olarak ayırt edilemez’ profiller

Çalışma, en çok etkilenen hücrelere bakıldığında bu örtüşmenin özellikle belirgin olduğunu buldu. İlerleyici felce ve sonuçta ölüme neden olduğu bilinen ALS’de beyindeki en fazla tehlike altında olan hücreler, motor korteksin 5. katmanındaki üst motor nöronlardır (UMN). Bu arada, kişilik ve davranıştaki değişikliklerle karakterize edilen en yaygın FTLD türü olan davranışsal varyant frontotemporal demansta (bvFTD), en savunmasız nöronlar, daha ön beyin bölgelerinin 5. katmanında bulunan iğ nöronları veya von Economo hücreleridir.

Yeni çalışma, hücrelerin mikroskop altında farklı görünmesine ve beyin devrelerinde farklı bağlantılar kurmasına rağmen, sağlık ve hastalıkta gen ifadelerinin çarpıcı biçimde benzer olduğunu gösteriyor.

Çalışmanın baş yazarı ve Heiman ve Kellis’in ortak danışmanlığını yapan yüksek lisans öğrencisi Sebastian Pineda, “UMN’ler ve iğ nöronları birbirine benzemiyor ve beynin çok farklı bölgelerinde yaşıyor” dedi. “Moleküler düzeyde neredeyse ayırt edilemez göründüklerini ve hastalıklara çok benzer şekilde tepki verdiklerini görmek dikkat çekiciydi.”

Araştırmacılar, hücrenin çevresindeki kimyasal değişiklikleri algılayan, hücre yüzeyindeki küçük anten benzeri yapılar olan birincil kirpikler ile ilgili iki hastalıkta rol oynayan genlerin çoğunu buldular. Kirpikler aksonların veya nöronların diğer nöronlara bağlanmak için uzandığı uzun sinir liflerinin büyümesine rehberlik etmek için gereklidir. Bu sürece daha bağımlı olan hücrelerin, genellikle en uzun projeksiyonlara sahip olanların, her hastalıkta daha savunmasız olduğu bulundu.

Analiz aynı zamanda geni yüksek oranda ifade eden başka bir nöron tipini de buldu. SCN4B Daha önce her iki hastalıkla da ilişkilendirilmeyen bu hastalık da aynı özelliklerin çoğunu paylaşıyor ve benzer aksaklıklar gösteriyordu.

Heiman, “Bu kötü karakterize edilmiş hücre popülasyonundaki değişiklikler, klinik açıdan önemli çeşitli hastalık fenomenlerinin altında yatıyor olabilir” dedi.

Çalışma aynı zamanda en savunmasız hücrelerin, her hastalıkla genetik olarak ilişkili olduğu bilinen genleri ifade ettiğini ve bu genetik ilişkilerin bazıları için potansiyel bir mekanik temel sağladığını buldu. Heiman, bu modelin nörodejeneratif durumlarda her zaman geçerli olmadığını söyledi. Örneğin Huntington hastalığına, Huntingtin genindeki iyi bilinen bir mutasyon neden olur, ancak en çok etkilenen nöronlar, Huntingtin’i diğer hücrelere göre daha fazla ifade etmez ve aynı şey Alzheimer hastalığıyla ilişkili bazı genler için de geçerlidir.

Nöronların ötesine bakıldığında, çalışma diğer birçok beyin hücresi tipindeki gen ekspresyonu farklılıklarını da karakterize etti. Araştırmacılar özellikle beynin dolaşım sisteminde çeşitli sorun işaretleri gördüler. Hangi moleküllerin kan damarları yoluyla beyne girip çıkabileceğini sıkı bir şekilde düzenleyen bir filtreleme sistemi olan kan-beyin bariyerinin (BBB), her iki bozuklukta da tehlikeye girdiğine inanılmaktadır.

Heiman, Kellis ve aralarında Picower Enstitüsü Direktörü Li-Huei Tsai’nin de bulunduğu işbirlikçileri tarafından insan beyni damar sistemi ve bunun Huntington ve Alzheimer hastalığındaki değişikliklere ilişkin önceki karakterizasyonuna dayanarak araştırmacılar, kan damarı bütünlüğünü korumak için gereken proteinlerin nörodejenerasyonda azaldığını veya yanlış yerleştirildiğini buldu. . Ayrıca bağışıklık sistemi tarafından BBB bozulmasını engellediği düşünülen bir molekül olan HLA-E’de de azalma buldular.

ALS ve FTLD’deki birçok moleküler ve mekanik benzerlik göz önüne alındığında Heiman ve Kellis, neden bazı hastaların ALS ve diğerlerinin FTLD ile, diğerlerinin ise her ikisiyle birlikte ancak farklı sıralarda başvurduğunu merak ettiklerini söyledi.

Mevcut çalışma beyindeki “üst” motor nöronları incelerken, Heiman ve Kellis şimdi yine Belzil ile işbirliği içinde omurilikteki bağlantılı “alt” motor nöronları da karakterize etmeye çalışıyorlar.

Kellis, “Tek hücreli analizlerimiz ALS, FTLD, Huntington, Alzheimer, vasküler demans, Lewy cisimcikli demans ve diğer bazı nadir nörodejeneratif bozukluklarda birçok ortak biyolojik yolu ortaya çıkardı” diyor. “Bu ortak özellikler, hassasiyet ve kişiselleştirilmiş terapötik gelişim için yeni bir modüler yaklaşımın yolunu açabilir ve bu da çok ihtiyaç duyulan yeni anlayışları ve umudu getirebilir.”

Pineda, Belzil, Kellis ve Heiman’ın yanı sıra Hyeseung Lee, Maria Ulloa-Navas, Raleigh Linville, Francisco Garcia, Kyriaktisa Galani, Erica Engelberg-Cook, Monica Castanedes, Brent Fitzwalter, Luc Pregent, Mahammad Gardashli, Michael DeTure, Diana Vera -Garcia, Andre Hucke, Bjorn Oskarsson, Melissa Murray ve Dennis Dickson.

Araştırmaya destek, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Mitsubishi Tanabe Pharma Holdings, JPB Vakfı, Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü, Johns Hopkins’teki Robert Packard ALS Araştırma Merkezi, LiveLikeLou Vakfı, Gerstner Aile Vakfı, The Mayo Clinic Bireyselleştirilmiş Tıp Merkezi ve Cure Alzheimer Fonu.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/03/240322145434.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu