Genetik

Yaşlanan Beyin Hücreleri Ölüm Sürecini Uzatıyor

Özet: Beyin fonksiyonu ve miyelin üretimi için hayati önem taşıyan olgun oligodendrositler, hasardan sonra olağandışı derecede uzun bir ölüm sürecine sahiptir; travmadan sonra 45 güne kadar hayatta kalırlar; bu, genç meslektaşlarının 24 saat içinde hızla ölmesiyle tam bir tezat oluşturur.

Bu çalışma, hücre ömrünün daha önce bilinmeyen bir yolunu aydınlatıyor ve yaşlanmaya bağlı hasarın ve multipl skleroz gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisine yönelik stratejilerde potansiyel bir değişiklik olduğunu öne sürüyor. Ekip, canlı doku modeli ve hücresel ölüm ışını da dahil olmak üzere yenilikçi teknikler kullanarak, miyelin koruma ve beyin sağlığını destekleme konusunda özel yaklaşımlara olan ihtiyacı vurguladı ve herkese uyan tek çözüm paradigmasına meydan okudu.

Ana unsurlar:

  1. Olgun Beyin Hücrelerinin Uzun Ömrü: Olgun oligodendrositler, ölümcül DNA hasarına karşı 45 gün boyunca, yani genç hücrelerden önemli ölçüde daha uzun süre hayatta kalabilir.
  2. Hedefli Tedavi Potansiyeli: Bulgular, genç ve olgun hücreler arasında hücre ölümü için farklı yollara işaret ediyor ve beyin hücrelerini korumaya veya gençleştirmeye yönelik tedavilerin yaşa özel olması gerektiğini öne sürüyor.
  3. Nörodejeneratif Hastalıklara Yönelik Etkiler: Olgun oligodendrositlerde uzun süreli hücre ölümü sürecinin anlaşılması, miyelin hasarının önemli bir sorun olduğu multipl skleroz gibi durumların yönetilmesi için daha iyi stratejilere yol açabilir.

Kaynak: Dartmouth Koleji

Beyin fonksiyonu için kritik olan merkezi sinir sistemi hücreleri olan oligodendrositler için yaş bilgelik getirmeyebilir, ancak bilim adamlarının tahmin ettiğinden çok daha uzun süre hayata tutunma gücünü de beraberinde getirir.

Bu, 27 Mart tarihli kapağında yer alan yeni bir araştırmaya göre Sinirbilim Dergisi.

Dartmouth araştırmacılarının raporuna göre, olgun oligodendrositlerin genç hücreleri beklenen 24 saat içinde öldüren ölümcül bir travmanın ardından ölmesi şok edici bir 45 gün sürdü. Bulgular, yaşlanmanın ve multipl skleroz gibi hastalıkların bu önemli hücrelere neden olduğu hasarı tersine çevirmek veya önlemek için yeni bir yol olduğunu gösteriyor.

Bu nöronları gösterir.
Önceki çalışmaların bildirdiği gibi olgunlaşmamış hücreler hızla öldü. Ancak Dartmouth ekibi ilk başta bunu DNA hasarına karşı direnç olarak yorumladığı eski hücreler yaşamaya devam etti. Kredi: Nörobilim Haberleri

Beyinde oligodendrositler, akson olarak bilinen sinir hücreleri arasındaki uzun, ince bağlantıların etrafına sarılır ve burada aksonu kaplayan miyelin kılıfı adı verilen bir lipit membran üretirler. Aksonlar, sinir hücrelerinin iletişim kurmak için kullandığı elektrik sinyallerini iletir; miyelin kılıflar (bakır tel üzerindeki plastik kaplama gibi) bu sinyallerin daha verimli bir şekilde iletilmesine yardımcı olur.

Yaşlılık ve MS gibi nörodejeneratif hastalıklar oligodendrositlere zarar verir. Hücreler öldüğünde, miyelin üretimi de onlarla birlikte yok olur ve miyelin kılıflarının, onları yenileyecek hiçbir şey olmadan parçalanmasına neden olur. Bu, nöronların iletişim yeteneğini kaybetmesi nedeniyle motor fonksiyon, duygu ve hafıza kaybına yol açabilir.

Bilim adamları, hasar görmüş oligodendrositlerin (tüm yaralı hücreler gibi) apoptoz adı verilen ve hücrelerin kendilerini öldürdüğü hücresel bir kendi kendini yok etme sürecini başlattığını varsaydılar. Ancak Dartmouth araştırmacıları, olgun oligodendrositlerin, ölmeden önce daha önce hiç görülmemiş derecede uzun bir yaşam yaşayabileceğini keşfetti.

Bulgular, bu hücrelerde olgunlaştıkça neyin kalıcı olmasını sağlayan şeyin değiştiğine dair kritik soruyu ortaya çıkarıyor.

Biyoloji bilimleri yardımcı doçenti ve makalenin ilgili yazarı Robert Hill, “Olgun hücrelerin hâlâ kontrol edilen bir yolu takip ettiğini ancak klasik programlanmış hücre ölümü yolunu takip etmediğini bulduk” dedi.

Hill, “Bunun bize yaşlandıkça beyinde neler olduğunu gösterdiğini ve bu hücrelerin yaşlı insanlarda nasıl öldüğüne dair birçok şeyi ortaya çıkardığını düşünüyoruz” dedi.

“Bu benzersiz mekanizma bizim için daha fazla araştırma yapmamız açısından önemli. Bu hücrelerin neden bu yolu izlediğini anlamamız gerekiyor, böylece hastalık bağlamına bağlı olarak potansiyel olarak bunu teşvik edebilir veya önleyebiliriz.”

Hill’in araştırma grubunda doktora adayı olarak projeyi yöneten ilk yazar Timothy Chapman, miyelini korumaya yönelik tedaviler geliştirme çabalarının genç oligodendrositleri yetiştirmeye ve olgun olanları korumaya odaklandığını söyledi. Ancak bu çalışma, hücrelerin yaşlandıkça önemli ölçüde değişebileceğini ve herkese uyan tek bir tedavinin işe yaramayabileceğini öne sürüyor.

Şu anda Stanford Üniversitesi’nde doktora sonrası araştırmacı olan Chapman, “Aynı şeye yanıt olarak genç hücreler bir yöne, yaşlı hücreler ise başka bir yöne gider” dedi. “Eski hücreleri korumak istiyorsanız, genç hücrelerin olgunlaşmasına yardımcı olmak istediğinizden tamamen farklı bir şey yapmanız gerekebilir. Muhtemelen ikili bir yaklaşıma ihtiyacınız olacak.”

Makale, ekibin dergide bildirdiği canlı doku modelini temel alıyor Doğa Sinir Bilimi Mart 2023’te bu, etrafındaki hücrelerin nasıl tepki verdiğini gözlemlemek için tek bir oligodendrositin ölümünü başlatmalarına olanak tanıyor.

Genç bir beyindeki bir oligodendrosit öldüğünde, etrafındaki hücrelerin kaybolan miyelini hemen yenilediğini bildirdiler. Ancak 60 yaşındaki bir insanınkine eşdeğer bir beyinde, çevredeki hücreler hiçbir şey yapmadı ve miyelin kayboldu.

Hill, “Bu model bizi beyinde meydana gelen hücre ölümü sürecine mümkün olduğunca yaklaştırıyor” dedi.

“Yaşlanmanın etkilerini gerçekten iyi modelleyebiliyoruz. Tek bir oligodendrosit seçme, ölmesini izleme ve yenilenmesini veya yenilenmeyi başaramamasını izleme yeteneğimiz, bu süreci hücresel düzeyde neyin yönlendirdiğini ve nasıl kontrol edilebileceğini anlamamızı sağlıyor.”

Son araştırma için araştırmacılar, Hill’in geliştirdiği 2Phatal adı verilen foton tabanlı bir cihaz olan hücresel ölüm ışınını kullanarak oligodendrosit DNA’sına ölümcül bir şekilde zarar vermek için kendi modellerini kullandılar. Ayrıca miyelini çıkarmak için bakır bazlı toksin kuprizonunu karşılaştırma olarak kullanan standart yöntemi de kullandılar.

Önceki çalışmaların bildirdiği gibi olgunlaşmamış hücreler hızla öldü. Ancak Dartmouth ekibi ilk başta bunu DNA hasarına karşı direnç olarak yorumladığı eski hücreler yaşamaya devam etti.

Araştırma, araştırmacıların olgun hücreleri 45 gün sonra Hill laboratuvarında geliştirilen uzun vadeli, yüksek çözünürlüklü görüntüleme tekniğini kullanarak incelemesiyle ortaya çıktı.

Hill, “İşte o zaman hücrelerin hasara karşı dirençli olmadığını, bunun yerine uzun süreli hücre ölümünü deneyimlediklerini gördük” dedi.

“Hiç kimse DNA hasarından bu kadar uzun süre sonra hücre ölümünü kontrol etmedi. Bir hücrenin bu kadar travmatik bir olay yaşadığı ve bir haftadan uzun süre ortalıkta kaldığı literatürde bulabildiğimiz tek örnek bu” dedi.

Chapman, insanların yaşam boyu oligodendrositlere sahip olması nedeniyle hücrelerin DNA hasarı biriktirdiğinin ve diğer hücrelere göre daha dirençli olduğunun bilindiğini söyledi.

“Bu yüzden bu etkinin yaşlanmaya uygulanabilir olduğunu düşünüyoruz. Bu hücrelerin bu kadar uzun süre hayatta kalmasının bir nedeni, yaşlanma sırasında bu tür hasarları doğal olarak yaşamaya alışkın olmalarıdır” dedi.

Hill ve Chapman, araştırmanın uzatılmış ölümün iyi bir şey olup olmadığı gibi daha fazla sorudan oluşan geniş bir labirentin ilk kapısını açtığını söylüyor. Hill, bunun işlevsiz miyelinin eşdeğeri olabileceğini, bunun da sadece bir akson üzerinde durmasının, hiç miyelin olmamasından daha kötü olduğunu söyledi. Hücreyi çevredeki dokudan izole eder ve esasen onu besinlerden mahrum bırakır.

“Sanki aksonda 45 gün boyunca çöp duruyormuş gibi. Bu çöpü kurtarmak mı istiyoruz yoksa kaldırılmasını hızlandırmak mı istiyoruz? Bunu görene kadar bunun bir soru olduğunu bile bilmiyorduk” dedi Hill.

“Hücre ölümü mekanizmasını anlarsak belki onu hızlandırabilir ve işlevsiz miyelinden kurtulabiliriz” dedi. “Her zaman hücreleri ve dokuyu kurtarmaya çalışıyoruz, ancak kurtarılmaya değer olup olmadıklarını bilmelisiniz.”

“Oligodendrosit Olgunlaşması Demiyelinizasyona Neden Olan Hücre Ölüm Mekanizmalarını Değiştiriyor” kaydının versiyonu 27 Mart 2024’te Journal of Neuroscience’da yayınlandı.

Finansman: Bu çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri (R01NS122800), Esther A. ve Joseph Klingenstein Fonu, Simons Vakfı ve Dartmouth Biyolojik Bilimler Bölümü tarafından desteklenmiştir.

Bu sinirbilim araştırma haberi hakkında

Soyut

Oligodendrosit Olgunlaşması Demiyelinizasyona Neden Olan Hücre Ölüm Mekanizmalarını Değiştirir

Miyelinizan oligodendrositler insan hastalıklarında ve erken yaşlanmada ölür. Buna rağmen, oligodendrosit ölümünün altında yatan mekanizmalar çözülmemiştir ve oligodendrosit soy hücreleri farklılaşma ve olgunlaşma sürecinden geçerken bu mekanizmaların değişip değişmediği de açık değildir.

Burada, oligodendrosit olgunlaşmasının hücre ölümünün dinamiklerini ve mekanizmalarını belirlediğini keşfetmek için hem dişi hem de erkek farelerde intravital görüntüleme, tek hücreli ablasyon ve kuprizon aracılı demiyelinizasyonun bir kombinasyonunu kullandık.

Tek hücreli fototoksik hasardan sonra, oligodendrosit öncü hücreleri saatler içinde programlanmış hücre ölümüne maruz kaldı; farklılaşan oligodendrositler birkaç gün içinde öldü, olgun oligodendrositlerin ölmesi ise haftalar sürdü. Daha da önemlisi, her olgunlaşma aşamasındaki hücrelerin tümü sonunda öldü, ancak bunu büyük ölçüde farklı zamansal dinamikler ve morfolojik özelliklerle yaptılar.

Bununla tutarlı olarak, kuprizon tedavisi, farklılaşan oligodendrositlerde kaspaz-3’e bağlı hızlı hücre ölümü formunu başlatırken, olgun oligodendrositler bu uygulayıcı kaspazını hiçbir zaman aktive etmedi.

Bunun yerine, olgun oligodendrositler, DNA hasarı ve poli-ADP-riboz hücre altı lokalizasyonunda bozulma ile işaretlenen gecikmiş hücre ölümü sergiledi. Dolayısıyla oligodendrosit olgunlaşması, bir hücrenin aynı hakarete yanıt olarak maruz kaldığı ölüm mekanizmasının belirlenmesinde anahtar rol oynar.

Bu, hücre ölümünü önlemek ve miyelini korumak için stratejiler tasarlarken aynı zamanda demiyelinizan koşullarda yeni oligodendrositlerin hayatta kalmasını arttırırken oligodendrosit olgunlaşmasının dikkate alınmasının önemli olduğu anlamına gelir.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/oligodendrocytes-prolonged-apoptosis-25832/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu