Sinirbilim

Yan Etkiler ve Bağımlılık Olmadan Ağrı Giderici

Özet: Araştırmacılar, kronik ağrıyı hafifletmeye yardımcı olmak için opioid reseptörleri yerine adrenalin reseptörlerini aktive eden yeni bir madde geliştirdiler. Yeni bileşikler, opioidlerle benzer ağrı giderici niteliklere sahiptir, ancak solunum depresyonu veya bağımlılığı tetiklemiyor gibi görünmektedir.

Kaynak: Erlangen-Nürnberg Friedrich-Alexander Üniversitesi

Opioid reseptörleri yerine adrenalin reseptörlerini aktive eden yeni maddeler, opiatlara benzer ağrı giderici etkiye sahiptir, ancak solunum depresyonu ve bağımlılık gibi olumsuz yönleri yoktur.

Bu, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg’de (FAU) Farmasötik Kimya Kürsüsü başkanlığındaki uluslararası bir araştırma ekibi tarafından yürütülen araştırmanın sonucudur.

Şimdi ünlü bilimsel dergide yayınlanan bulguları Bilimopioid olmayan ağrı kesicilerin geliştirilmesinde bir kilometre taşıdır.

Opiatlar bağımlılığa neden olur, yeni maddeler yapmaz

Şiddetli ağrı çeken hastalar için bir nimettir, ancak ciddi yan etkileri de vardır: Opioidler ve hepsinden öte morfin mide bulantısına, baş dönmesine ve kabızlığa neden olabilir ve ayrıca sıklıkla solunum yetmezliğine yol açabilen yavaş nefes almaya neden olabilir.

Ek olarak, afyonlar bağımlılık yapar – örneğin ABD’deki uyuşturucu sorununun yüksek bir yüzdesi ağrı kesici ilaçlardan kaynaklanır.

Opioidlerin istenmeyen tıbbi ve sosyal etkileriyle mücadele etmek için dünyanın her yerindeki araştırmacılar alternatif analjezikler arıyorlar.

Farmasötik Kimya Bölüm Başkanı Prof. Dr. Peter Gmeiner bu araştırmacılardan biridir. Gmeiner, “Özellikle farmasötik maddelere bağlanan reseptörlerin moleküler yapılarına odaklanıyoruz” diyor.

“Sadece bunları atomik düzeyde anladığımızda, etkili ve güvenli aktif maddeler geliştirebiliriz.”

Uluslararası bir araştırma ekibiyle işbirliği yapan Prof. Gmeiner, 2016 yılında bilinen opioid reseptörlerine bağlanan ve opiatlarla kimyasal bir benzerliği olmamasına rağmen morfin ile aynı düzeyde ağrı kesici sunan bir etken madde keşfetti.

Yeni yaklaşım: Opioid reseptörleri yerine adrenalin reseptörleri

Peter Gmeiner şu anda çok umut verici görünen bir ipucunu takip ediyor: “Pek çok opioid olmayan reseptör ağrı işlemede yer alır, ancak bu alternatiflerin yalnızca küçük bir kısmı terapilerde kullanım için henüz onaylanmıştır” diye açıklıyor.

Gmeiner ve Erlangen, Çin, Kanada ve ABD’den bir araştırma ekibi, dikkatlerini adrenalinin bağlanmasından sorumlu yeni bir reseptöre çevirdiler – alfa 2A adrenerjik reseptör. Brimonidin, klonidin ve deksmedetomidin gibi bu reseptörü hedef alan bazı analjezikler zaten var.

Gmeiner: “Deksmedetomidin ağrıyı giderir, ancak güçlü bir yatıştırıcı etkiye sahiptir, bu da kullanımının hastane ortamlarında yoğun bakımla sınırlı olduğu ve daha geniş hasta grupları için uygun olmadığı anlamına gelir.”

Araştırma konsorsiyumunun amacı, sakinleştirici etkisi olmaksızın merkezi sinir sistemindeki reseptörü aktive eden kimyasal bir bileşik bulmaktır. Araştırmacılar, 300 milyondan fazla farklı ve kolay erişilebilir molekülden oluşan sanal bir kütüphanede, reseptörle fiziksel olarak eşleşen ancak bilinen ilaçlarla kimyasal olarak ilişkili olmayan bileşikler aradılar.

Bu acı çeken bir kadını gösterir
Araştırma konsorsiyumunun amacı, sakinleştirici etkisi olmaksızın merkezi sinir sistemindeki reseptörü aktive eden kimyasal bir bileşik bulmaktır. Resim kamu malı

Bir dizi karmaşık sanal yerleştirme simülasyonundan sonra, sentez ve test için yaklaşık 50 molekül seçildi ve bunlardan ikisi istenen kriterleri karşıladı. İyi bağlanma özelliklerine sahiptiler, sadece belirli protein alt tiplerini ve dolayısıyla çok seçici bir dizi hücresel sinyal yolunu aktive ettiler, oysa deksmedetomidin önemli ölçüde daha geniş bir protein aralığına yanıt veriyor.

Hayvan modellerinde sedasyonsuz ağrı kesici

Araştırmacılar, son derece yüksek çözünürlüklü kriyo-elektron mikroskobik görüntülemenin kullanıldığı tanımlanan molekülleri daha da optimize ederek, hayvan modelleriyle yapılan araştırmalarda beyinde yüksek konsantrasyonlar üreten ve ağrı hissini etkili bir şekilde azaltan agonistleri sentezleyebildiler.

Gmeiner, “Çeşitli testler, analjezik etkiden reseptöre kenetlenmenin sorumlu olduğunu doğruladı” diye açıklıyor. “Yeni bileşiklerin hiçbirinin ağrı kesici için gerekli olan dozlardan çok daha yüksek dozlarda bile sedasyona neden olmamasından özellikle memnunuz.”

Ayrıca bakınız

Bu bir işitme cihazı gösterir\

Analjezik özelliklerin ve sedasyonun başarılı bir şekilde ayrılması, opioid olmayan ağrı kesici ilaçların geliştirilmesinde bir kilometre taşıdır, özellikle de yeni tanımlanan agonistlerin üretimi ve hastalara oral yoldan uygulanması nispeten kolay olduğundan.

Ancak Prof. Gmeiner, insan tıbbında hızlı yaygın kullanım umutlarını kırmak zorunda: “Şu anda hala temel araştırmalardan bahsediyoruz. İlaçların geliştirilmesi sıkı kontrollere tabidir ve önemli miktarda finansmana ek olarak uzun zaman alır. Ancak bu sonuçlar bizi hala çok iyimser kılıyor.”

Bu nörofarmakoloji ve ağrı araştırma haberleri hakkında

Soyut

α2A-adrenerjik reseptör aracılığıyla etki gösteren nonopioid analjeziklerin yapı tabanlı keşfi

Opioid olmayan analjezikler çok rağbet gördüğü için, doğrulanmış bir ağrı hedefi olan α’ya karşı 301 milyondan fazla sanal molekülü hesaplamalı olarak yerleştirdik.2A-adrenerjik reseptör (α2AAR), yeni α arayışı2AAR agonistleri bilinen α tarafından verilen sedasyondan yoksun kemotipler2ADeksmedetomidin gibi AR ilaçları.

12 nanomolar kadar düşük potansiyele sahip, çoğu kısmi agonizm ve tercihli G olan 17 ligand belirledik.i ve GÖ sinyalizasyon. α’nın deneysel yapıları2ABu agonistlerden ikisi ile kompleks haline getirilen AR, yerleştirme tahminlerini doğruladı ve daha fazla optimizasyon için şablon oluşturdu.

İlk yerleştirme isabeti ‘9087 dahil olmak üzere çeşitli bileşikler [mean effective concentration (EC50) of 52 nanomolar] ve iki analog, ‘7075 ve PS75 (EC50 4.1 ve 4.8 nanomolar), sedasyon olmadan çoklu in vivo ağrı modellerinde hedef üzerinde analjezik aktivite uyguladı.

Bu yeni keşfedilen agonistler, opioidlerin yükümlülüklerinden ve deksmedetomidin sedasyonundan yoksun olan terapötik öncüler olarak ilgi çekicidir.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/pain-adrenalin-receptor-21675/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu