Travmatik Bir Olay Sonrasında Beyindeki Moleküler Değişiklikler Uzun Süreli Duyarlılığı veya Dayanıklılığı Açıklamaya Yardımcı Olabilir

Özet: Stresli bir olayın ardından PTSD’ye genetik olarak daha duyarlı farelerde, araştırmacılar, dorsal hipokampusun CA1 bölgesindeki nöronlarda kortizol reseptörlerinin ekspresyonunun arttığını buldular. Bu artan reseptörler, HCN1 proteini ve TRIP8b’nin yüksek ekspresyonunu sağlayarak sinirsel uyarılabilirliği azalttı.

Kaynak: Augusta Üniversitesi’nde Georgia Tıp Fakültesi

Sosyal kaçınma, TSSB’nin yaygın bir belirtisidir ve bilim adamları, travmatik bir olayın hemen ardından stres hormonu seviyeleri sürekli olarak artarken, beynin bazı bölümlerinde kutupsal zıt sonuçların olabileceğine dair laboratuvar kanıtlarına neden sahip olduklarını daha iyi anlamak için çalışıyorlar.

Bazı kemirgen modelleri, önemli bir stres etkenine ve ardından stres hormonlarındaki artışa yanıt olarak, doğal yaşamın bir parçası olarak, hafızanın anahtarı olan beyin bölgelerindeki nöronların uyarılabilirliğinde ve çevrelerini nasıl gördüklerinde beklenen kısa vadeli artış yaşarlar. savaşma ya da kaçma içgüdüsü.

Genetik olarak özdeş diğer fareler, bunun yerine, dorsal hipokampus adı verilen bu kilit alanda nöron uyarılabilirliğinde bir azalma yaşarlar, Augusta Üniversitesi Georgia Tıp Fakültesi’nde sinirbilimci olan Dr. Chung Sub Kim ve meslektaşları dergide bildiriyor. Moleküler Psikiyatri.

Hipokampusta çok az nöronal aktivite insanlarda TSSB ile bağlantılıdır; ve TSSB’li kişilerin ayrıntılı beyin görüntülemesi, hipokampus gibi önemli beyin bölgelerindeki yapısal ve işlevsel değişiklikleri gösterir.

Stres hormonu kortizol için glukokortikoid reseptörleri hipokampusta yüksek oranda eksprese edilir ve stresli durumları yeniden deneyimlediklerinde TSSB hastalarında kontrollere göre daha yüksek eksprese edildiği gösterilmiştir.

Kim, “PTSD veya depresif hastalarda hipokampal aktivitenin neden azaldığı sorusuna cevap vermeye çalışıyoruz” diyor. “Olduğunu biliyoruz, ancak mekanizmayı bilmiyoruz.”

Buldukları şeylerden biri, insanlar gibi, bazı farelerin de büyük ve/veya kronik bir stres etkeninin kalıcı etkisine karşı daha duyarlı görünmesi ve hem davranışlarının hem de strese karşı içsel moleküler tepkilerinin daha dayanıklı akranlarından farklı olmasıdır.

Kim, “Biri stresten doğrudan etkilendi, diğeri ise çok fazla değil” diyor.

Zorbalığa uğrayan bir çocuk veya silahlı soygun gibi stresli senaryoları taklit etmek için bilim adamları, doğal olarak saldırgan olan bir erkek farenin kendi bölgesini kurduğu ve ardından o bölgeye giren başka bir fareye tekrar tekrar saldırdığı bir senaryo yarattı.

Yine, bir şekilde insan kurbanları gibi, bazı fareler saldırıdan sonra aşamalı görünmüyordu, daha ziyade doğal olarak diğer fare hakkında meraklıydılar; duyarlı fare saldırgandan açıkça kaçınırken.

“Duyarlı” farelerde, Kim ve meslektaşları, beyinlerinin dorsal hipokampusunun CA1 bölgesindeki nöronlar üzerindeki stres hormonları için reseptörlerin ekspresyonunun arttığını buldular. Bu bol reseptörler, hipokampusta zaten doğal olarak yüksek seviyelerde bulunan nöron aktivitesinin ve bağlanabilirliğin doğal bir modülatörü olan HCN1 proteininin yüksek ekspresyonunu sağlamak için – ve belki de sezgisel olarak – ortaya çıktı.

HCN1, tek bir önemli stres olayının bile dorsal hipokampusun CA1 bölgesinde HCN1 ekspresyonunu daha da artırabileceğine ve nöron uyarılabilirliğini azaltabileceğine dair kanıtlara sahip olan Kim için önemli bir araştırma odağıdır. Duyarlı kemirgenlerde de artış HCN kanal seviyelerini düzenleyen protein TRIP8b.

Kim, “Stres her şeyi değiştirir” diyor.

Bilim adamları, bu çağlayanın, hiperpolarizasyonla aktive olan akım adı verilen ve stresle arttığı bilinen ancak nasıl olduğu bilinmeyen başka bir doğal sıkıştırma mekanizmasında da bir artışa yol açtığını buldular. Yine, değişiklikler hipokampüsün dorsal – insanlarda arka kısmı – kısmına özgüydü.

Aylar sonra bile, nöron uyarılabilirliğini azaltan bu seviyeler yüksek kaldı ve duyarlı fareler agresif erkek fare ile temastan kaçınmaya devam etti. Azalan nöron uyarılabilirliği, bir stres hormonunun nöronlara doğrudan uygulanmasına yanıt olarak bile değişmedi, bu da yine nöron uyarılabilirliğini artırmalıdır.

Duyarlı fareler, aynı zamanda, insanlar için temel olarak araba anahtarlarınızı nerede bıraktığınızı ve işe nasıl gideceğinizi hatırlamakta zorlanan, bozulmuş uzamsal çalışma belleği yaşadılar.

Kim ve meslektaşları, hipokampusun bu bölgesindeki HCN1 proteininin açıkça farklı ifadesinin, sosyal kaçınmaya yatkınlığı yönlendiren moleküler mekanizma olabileceğini yazıyor.

“Hipokampal bilgi işlemede bazı arızaları var” diyor. Bu değişikliklerin kalıcı olup olmadığı kesin değil, ancak fare yıllarında uzun bir süre olan üç ayda hala mevcuttu: Ortalama bir fare belki iki ila üç yıl yaşarken, ABD’deki ortalama insan 70’lerinin sonlarına kadar yaşıyor.

Ancak “esnek” farelerde, stres hormonu reseptörü ve HCN kanalının ifadesi artmadı, ancak stresin hemen ardından nöron uyarılabilirliği arttı.

Kim, genetik olarak özdeş bu kemirgenlerdeki farklılıklardan şüphelenmeseniz de, “İki farede davranışlarıyla ilişkili olan strese verilen yanıtta açıkça fiziksel farklılıklar var” diyor.

Bilim adamları, bazı farelerin neden dirençli olduğunu ve diğerlerinin duygusal travmaya duyarlı olduğunu tam olarak anlamak için daha fazla çalışma yapılması gerektiğini yazıyor.

Kim ve meslektaşlarının yazdığına göre, farede dorsal hipokampus öğrenme ve hafızayla daha çok bağlantılıyken ventral hipokampus kaygı gibi duyguyla ilgili tepkilerle bağlantılı. Nispeten konuşursak, dorsal hipokampus daha az nöron uyarılabilirliğine sahiptir ve açıkça kronik strese en reaktif olanıdır.

HCN kanalları, uyku ve uyanıklık durumları, tat alma ve korku öğrenme gibi çeşitli fizyolojik süreçlerde yer alır. Kim ve diğerleri tarafından yapılan çalışma, HCN kanalları ile depresyon ve anksiyete dahil olmak üzere zihinsel hastalıklar arasında bir bağlantı olduğuna dair kanıtlar bulmuştur.

Adrenal bez, sizi tehdit eden biri gibi korkulu bir duruma tepki olarak kortizol ve adrenalin de salgılar. Artış, vücudunuzun yakıt olarak kullandığı glikoz seviyelerinin yükseltilmesi, sindirim ve üreme gibi o anda gerekli görülmeyen fonksiyonların baskılanması gibi ayarlamalar yaparak vücudu sözde koruyucu uçuş veya savaş tepkisine hazırlamaya yardımcı olur.

TSSB’nin ayrıca öfke, korku ve üzüntü gibi duyguların algılanmasına ve saklanmasına ve tehdidin tanınmasına yardımcı olan amigdalada değişiklikler ürettiği gösterilmiştir; ve dikkat, alışkanlık oluşumu ve uzun süreli bellek gibi bilişsel işlevler için önemli olduğu düşünülen medial prefrontal korteks.

Bu TSSB araştırma haberleri hakkında

Soyut

Glukokortikoid-glukokortikoid reseptörü-HCN1 kanalları, dorsal hipokampal CA1 nöronlarında nöronal uyarılabilirliği azaltır

Kronik stres hiperpolarizasyonla aktive olan akımı arttırırken (ben_h) dorsal hipokampal CA1 nöronlarında, altta yatan moleküler mekanizmalar tamamen bilinmemektedir.

Kronik sosyal yenilgi stresini (CSDS) takiben, duyarlı fareler, azalmış nöronal uyarılabilirlik, artmış perizomatik hiperpolarizasyonla aktive olan siklik nükleotid kapılı (HCN) 1 protein ekspresyonu ve yüksek ile bağlantılı sosyal kaçınma ve bozulmuş uzamsal çalışma belleği sergilediler. ben_h dorsal ama ventral CA1 nöronlarında değil.

Kontrol farelerinde, banyoda kortikosteron uygulaması nöronal uyarılabilirliği azalttı, tetratrikopeptid tekrarını içeren Rab8b etkileşimli proteini (TRIP8b) ve HCN1 protein ekspresyonunu artırdı ve yüksek ben_h dorsal ama ventral CA1 bölgesi/nöronlarında değil. İşlevselliğin kortikosteron kaynaklı yukarı regülasyonu ben_h glukokortikoid reseptörü (GR), HCN kanalları ve protein kinaz A (PKA) aracılık eder, ancak kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz II (CaMKII) yolu aracılık etmez.

CSDS’nin sona ermesinden üç ay sonra, duyarlı fareler, yeni bir saldırgana maruz kaldıklarında kalıcı sosyal kaçınma sergilediler. Sürekli davranışsal eksiklik, daha düşük nöronal uyarılabilirlik ve daha yüksek işlevsellik ile ilişkilendirildi. ben_h her ikisi de kortikosteron tedavisinden etkilenmeyen dorsal CA1 nöronlarında. Bulgularımız kortikosteron tedavisinin duyarlı farelerde bulunan dorsal CA1 nöronlarının/bölgesinin patofizyolojik etkilerini taklit ettiğini göstermektedir.

Dorsal hipokampal CA1 bölgesinin somatodendritik ekseni boyunca HCN1 proteininin anormal ifadesi, sosyal kaçınmaya yatkınlığı harekete geçiren moleküler mekanizma olabilir.