Yenilikler

Th17 hücrelerinin otoimmün aktivite eğilimi, şekil değiştiren mitokondrilerden etkilenir

Bağışıklık sisteminin Th17 hücrelerine odaklanan yeni bir çalışma, mitokondrilerinin (hücrelerin güç merkezi) şeklinin ve işlevinin, multipl skleroz gibi otoimmün ve inflamatuar bozukluklarda önemli olduğunu göstermektedir. T yardımcı 17 (Th17) hücreleri, toplu olarak antikor oluşturmaya, düşman yiyen hücreleri harekete geçirmeye ve cepheye daha fazla asker toplamaya yardımcı olan bir tür CD4+ T bağışıklık hücresidir.

Johns Hopkins Kimmel Kanser Merkezi’ndeki Bloomberg~Kimmel Kanser İmmünoterapi Enstitüsü’nde Ph.D., Erika Pearce tarafından yönetilen araştırma, mitokondrinin Th17 hücrelerini nasıl etkilediğini öğrenmenin, onları nasıl kontrol edeceğinizi anlamanın anahtarı olduğunu öne sürüyor.

Dergide 28 Eylül’de yayınlanan çalışma Doğaotoimmün aktivitelerini azaltmak amacıyla bu önemli hücrelerin davranışlarını etkilemeye çalışmak için çeşitli yollar tanımlar.

Bir T hücresi bir düşmana ilk kez maruz kaldığında, düşmandan ve çevreden gelen sinyallere yanıt vererek, her biri bağışıklık tepkisinde farklı işlevlerle donanmış çeşitli özel T hücrelerinden biri haline gelir. Tüm T yardımcı hücre alt tipleri vücudun yabancılara karşı mücadelesi için çok önemli olmakla birlikte, bunların dengesizliği tip 1 diyabet, astım, alerji ve kronik inflamasyon gibi hastalıklara da neden olabilir.

Çalışmanın kıdemli yazarı ve Onkoloji Bölümü ve Biyokimya Bölümü’nde Johns Hopkins Bloomberg Seçkin Profesörü Pearce, “T hücrelerini kontrol edebilseydik, muhtemelen enfeksiyonları, otoimmüniteleri ve kanserlerin çoğunu olmasa da çoğunu kontrol edebilirdik” diyor. Moleküler Biyoloji.

Çalışma, Pearce’nin o zamanlar Almanya, Freiburg’daki Max Planck Enstitüsü’nde bulunan laboratuvarındaki araştırmacıların Th17 hücrelerine özgü bir özellik fark etmesiyle başladı. Üç ana T efektör hücre tipi arasında sadece Th17 hücreleri uzamış mitokondriye sahipti; yani, iç güç santralleri daha büyük yapılarda bir araya getirildi. Max Planck Enstitüsü’nde eski bir doktora sonrası araştırmacı olan ilk yazar Francesc Baixauli, “Bu garipti, çünkü uzamış mitokondri genellikle aktif hücrelerde değil, dinlenme hücrelerinde görülüyor” diyor.

Araştırmacılar, OPA1 geninin mitokondriyal füzyonu düzenlediğini biliyorlardı, bu yüzden onu Th17 hücrelerinde sildiler ve mitokondrilerinin daha parçalanmış bir boyut ve şekle döndüğünü buldular. Bununla birlikte, hücreler ana işlerini yapmayı bıraktılar – sinyal molekülü interlökin-17’yi (IL-17) üretmeyi.

Bu sonucu bir organizmada doğrulamak için, araştırmacılar farelerde OPA1 genini sildi ve bu hayvanlarda, Th17 hücreleri tarafından yönlendirilen insan multipl sklerozunu modelleyen bir hastalığı teşvik etti. OPA1 silindiğinde, sadece hücreleri IL-17 yapmayı bırakmakla kalmadı, aynı zamanda hastalık semptomları da azaldı.

OPA1 silinmesinin IL-17 üretimini nasıl durdurduğunu merak eden ekip, önce hücrelerin mitokondrilerinin yeterli enerji üretmediğini düşündü. Ancak, OPA1 silinmesinin enerji üretimini etkilemediğini ve OPA1’in, hücrelerin metabolik aktivitesinin yüksek veya düşük olmasına bakılmaksızın IL-17 üretimi için çok önemli olduğunu buldular. Daha sonra, mitokondride meydana gelen merkezi bir biyokimyasal sürecin değiştirildiğini ve DNA’yı ve hücrenin transkripsiyonel programını etkilediği bilinen bir metabolitin birikmesine neden olduğunu buldular. Baixauli, “Bu molekül, hücrenin DNA’sını okuma yeteneğini azaltıyordu ve sonuç olarak IL-17 artık üretilmiyordu” diyor.

Bu yanıtlar ve OPA1 silinmesi arasındaki bağlantıyı belirlemek için araştırmacılar, normal Th17 hücreleri tarafından üretilen proteinleri ve OPA1’i olmayanları karşılaştırdı. OPA1’in eksik olduğu hücrelerde, hücresel metabolizmayı, hücre bölünmesini ve mitokondriyal fonksiyonu düzenleyen metabolik bir sensör olan LKB1 proteininin aktive edilmiş formunda büyük bir artış buldular. Hem OPA1 hem de LKB1’i hücrelerden sildiklerinde, IL-17 üretimi geri yüklendi ve mitokondriyal süreçler normale döndü.

Pearce, “LKB1’in mitokondriyal stresi algıladığını ve mitokondrinin biyokimyasal reaksiyonlarını uygun şekilde değiştirdiğini ve bunun IL-17 üretimini etkilediğini düşünüyoruz” diyor. “Artık, yararlı ve zararlı rolleri arasındaki devrilme noktası olabilecek, Th17 fonksiyonunun bu önemli yönünü etkilediği bilinen kısa bir molekül listesine sahibiz. Gelecekteki araştırmalarımız, bir gün terapötik olarak değiştirebilmemiz için bu ilişkileri keşfetmeye devam edecek. onlara.”

Diğer araştırmacılar Klara Piletic, Daniel J. Puleston, Matteo Villa, Cameron S. Field, Lea J. Flachsmann, Andrea Quintana, Nisha Rana, Joy Edwards-Hicks, Mai Matsushita, Michal A. Stanczak, Katarzyna M. Grzes, Agnieszka M. Max Planck Enstitüsü’nden Kabat, Mario Fabri, George Caputa, Beth Kelly, Mauro Corrado, Yaarub Musa, Katarzyna J. Duda, Gerhard Mittler, David O’Sullivan, Thomas Jenuwein ve Joerg M. Buescher ve Hiromi Sesaki, Edward J Pearce ve David E. Sanin, Johns Hopkins Üniversitesi’nden.

Araştırma Max Planck Topluluğu, Leibniz Ödülü, Ulusal Sağlık Enstitüleri (R01AI156274 ve R35GM144103), Johns Hopkins Üniversitesi ve Bloomberg Seçkin Profesörlük, Marie Sklodowska-Curie Actions bireysel bursu, Sir Henry Wellcome bursu ve Alexander von Humboldt doktora sonrası bursu.

Erika Pearce, ImmunoMet Therapeutics Bilimsel Danışma Kurulu üyesidir ve Erika Pearce ve Edward Pearce, Rheos Medicines’ın kurucuları ve bilimsel danışmanlarıdır.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2022/09/220928112955.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu