Tahmine Dayalı Ağ Analizi, Alzheimer Hastalığında JMJD6 ve Diğer Yeni Anahtar Sürücüleri Belirler
Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı (LOAD) üzerine onlarca yıllık genetik çalışmalara rağmen, Alzheimer hastalığının (AH) moleküler mekanizmaları belirsizliğini koruyor. Ayrıca, merkezi sinir sistemindeki (CNS) farklı hücre tipleri, AD patolojisinin başlangıcında ve ilerlemesinde farklı roller oynar. AD’nin karmaşık etiyolojisini daha iyi anlamak için, AD’deki çok sayıda büyük insan multi-omik veri kümesi üzerinde çapraz doğrulanmış sağlam tahmine dayalı (nedensel) ağ modelleri oluşturmak için bütünleştirici bir yaklaşım kullandık. AD’deki her hücre tipi için öngörücü ağ modellerinin inşası için toplu doku gen ekspresyonunu tek hücre tipi gen ekspresyonuna ve AD’nin entegre klinik ve patolojik özelliklerine, tek nükleotid varyasyonuna ve dekonvolüsyona uğramış gen ekspresyonuna betimlemek için yayınlanmış bir yöntem kullandık. Bu tahmine dayalı nedensel modellerle, AD ile ilişkili ağ durumunun sağlam anahtar sürücülerini belirleyebilir ve önceliklendirebiliriz. Bu çalışmada, nörona özgü ağ modellerine odaklandık ve AD patolojisini modüle eden 19 öngörülen anahtar sürücüye öncelik verdik. Bu hedefler, 19 nöronla ilişkili hedeften 10’unun (JMJD6, NSF, NUDT2, YWHAZ, RBM4, DCAF12, NDRG4, STXBP1,) olduğu insan kaynaklı pluripotent kök hücre (iPSC) kaynaklı nöronlarda (iN’ler) shRNA yıkımı yoluyla doğrulandı. ATP1B1 ve FIBP), postmitotik iN’lerde amiloid-beta ve/veya fosforile edilmiş tau peptitlerinin seviyelerini önemli ölçüde modüle etti. En önemlisi, JMJD6’nın yıkılması, Ap’nin 40’a ve p231-tau’nun toplam tau’ya olan nörotoksik oranlarını önemli ölçüde değiştirdi ve bu, AD’deki hem amiloid hem de tau patolojisi ile potansiyel terapötik ilişkisini gösterdi. iN’lerde RNA dizilimi (RNAseq) ile moleküler doğrulama, ağ yapısını daha da doğruladı ve doğrulanmış hedeflerin yıkılmasından sonra diferansiyel olarak eksprese edilen genlerde önemli bir zenginleşme gösterdi. İlginç bir şekilde, ağ modelimiz, bu 10 anahtar sürücünün, yakın zamanda tanımlanmış iki AD patogenezi anahtar düzenleyicisi olan REST ve VGF’nin yukarı akış düzenleyicileri olduğunu tahmin ediyor.
