Yenilikler

Süper soğutulmuş beyin hücresi molekülleri epilepsi ilacının nasıl çalıştığını ortaya koyuyor

Johns Hopkins Medicine’den bilim insanları, beyin hücrelerinin yüzeyindeki bir molekülü yaklaşık eksi 180 santigrat dereceye (Antarktika’daki en soğuk yerlerin neredeyse iki katı kadar soğuk) kadar süper soğutarak, yaygın olarak kullanılan bir epilepsi ilacının nasıl çalıştığını belirlediklerini söylüyorlar. beyin hücrelerinin uyarılabilirliğini azaltır ve nöbetleri iyileştirmese de kontrol etmeye yardımcı olur.

4 Haziran’da yayınlanan araştırma Doğa Yapısal ve Moleküler Biyoloji, epilepsi ilacı perampanelin aktivitesi ile bir beyin hücresi yüzey molekülü olan AMPA reseptörünün ortaya çıkan hareketleri arasındaki kritik bağlantıları tanımlar. Araştırmacılar, bulguların sonunda Alzheimer hastalığı, şizofreni, öğrenme güçlüğü, glioblastoma adı verilen beyin kanserleri ve kronik ağrı gibi diğer nörolojik durumları tedavi etmek için reseptörü hedef alan yeni ilaçların tasarlanmasına yardımcı olabileceğini söylüyor.

AMPA reseptörü, hücre yüzeyindeki bir proteine ​​(AMPA) Pac-man benzeri bir bağlantıyla bağlanarak beyin hücrelerini (nöronları) aktive eden, beyindeki en bol nörotransmitterlerden biri olan glutamat için kritik bir rol oynar. AMPA reseptörleri glutamatı yutar.

Tek bir AMPA reseptörüne en fazla dört glutamat molekülü bağlanabilir. Bağlantı, bir iyon akışının (pozitif yüklü parçacıklar) nörona girmesini ve onu aktive etmesini (uyarmasını) sağlar.

Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi biyofizik ve biyofizik kimya yardımcı doçenti Edward Twomey, “AMPA reseptörleri ve glutamat, öğrenme, hafıza ve deneyimlerin kodlanması süreçleri de dahil olmak üzere yaşamın birçok yönü için gereklidir” diyor. “Çoğu nörolojik hastalık bir şekilde AMPA reseptörlerine ve glutamata kadar uzanıyor.”

40 yıldır AMPA reseptörleri üzerinde çalışan sinir bilimci Richard Huganir, Ph.D. Twomey’e, reseptörlerin yapısını ve glutamat bağlanma süreçlerini daha iyi anlamak amacıyla araştırmalarda işbirliği yapması için başvurdu.

AMPA reseptörlerinin aşırı aktivasyonunun (uyarılmasının) epilepsiye neden olduğu bilinmektedir. Araştırmacılar, AMPA reseptörünü hedef alan Perampanel’in, ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından AMPA reseptörlerini hedef alması onaylanan tek ilaç olduğunu ancak birçok ilaç şirketinin benzer bileşikler üzerinde çalıştığını söylüyor.

Twomey, “Bu ilaç ilk olarak 1980’lerde keşfedildi ve kesin mekanizması uzun süredir gizemini koruyor” diyor.

Bloomberg Sinir Bilimi ve Psikolojik ve Beyin Bilimleri Seçkin Profesörü ve Solomon H. Snyder Sinir Bilimi Bölümü yöneticisi Huganir, “Bu ilacın reseptörün iyon kanallarını engellemediğini veya bu kanallarda sıkışıp kalmadığını biliyoruz” diyor. Diğer bilim insanları perampanel’in iyon kanalı etrafındaki ceplerdeki AMPA reseptörlerine nerede bağlandığını bulmuş ancak bağlantının iyon akışını bozma yolunu bulamamışlardı.

Mekanizmayı incelemek için araştırmacılar, son yirmi yılda insan saçının genişliğinden milyon kat daha küçük yapıları incelemek için güçlü bir araç olarak gelişen kriyo-elektron mikroskobuna (cryoEM) yöneldiler.

Twomey ve Huganir laboratuvarlarında çalışan Johns Hopkins doktora sonrası araştırmacısı W. Dylan Hale, Ph.D., deneylerin ve analizlerin çoğunu Johns Hopkins’teki Beckman CryoEM Merkezi’nde gerçekleştirdi; burada biyolojik molekülleri süper soğutup çeşitli açılardan görüntüler aldılar. zaman noktaları.

Araştırma için araştırmacılar, fare ve sıçan modellerinden beyin hücrelerindeki milyonlarca AMPA reseptörü görüntüsünü ve bunların perampanel ilacının orijinal olarak keşfedilen versiyonu olan GYKI-52466 ile etkileşimini analiz etti. Twomey, “Bu etkileşimler çok küçük bir ölçekte, yaklaşık 1 ila 2 angstrom arasında gerçekleşiyor” diyor. Bir angstrom metrenin 1 10 milyarda biri kadardır.

GYKI-52466 ilacının glutamatlı ve glutamatsız bağlanmasına baktılar. Ayrıca cryoEM görüntülerini tamamlamak için iyon akışının elektriksel kayıtlarını ve farelerde fizyoloji çalışmalarını da gerçekleştirdiler.

Bilim insanları, cryoEM görüntülerinin ortalamasını almak ve reseptörün 3 boyutlu yeniden yapılandırmasında birleştirmek için yapay zeka ve makine öğrenme araçlarını kullandı.

Glutamat AMPA reseptörüne dört pozisyondan birinde bağlandığında, reseptörün bir ipliği aşağı iner ve iyon kanalını açarak iyonların akışını sağlar; tıpkı çekme zincirinin duş başlığından su salmasına benzer şekilde.

Araştırmacılar, dört glutamat bağlama pozisyonundan ikisinin, GYKI-52466 ilacının iyon akışını engelleme yeteneğinde en önemli pozisyon olduğunu buldu.

Twomey, “İlaç AMPA reseptörüne bağlanıyor ve glutamatın iyon kanalını açan ipliği çekme yeteneğini bloke ederek iyon kanalının açılmasını engelliyor” diyor. “Glutamat bağlama bölgelerini birbirinden ayırıyor ve reseptörü duyarsızlaştırılmış bir duruma sokuyor gibi görünüyor.”

Huganir ayrıca, mutasyona uğradığında AMPA reseptörüne ne olacağını incelemek için cryoEM’i kullanmak üzere Twomey ile birlikte çalışmayı planlıyor.

Huganir, “Reseptör yapısında, işlevini devre dışı bırakan sorunun ne olduğunu bilmek istiyoruz” diyor. “Teorik olarak, reseptör yapısının değiştiği koşulları tedavi etmek için reseptörü daha aktif hale getirecek ilaçlar geliştirebiliriz.”

Hale, Twomey ve Huganir’in yanı sıra, çalışmaya katkıda bulunan araştırmacılar arasında Johns Hopkins’ten Alejandra Montaño Romero ve Albert Lau ile Houston’daki Texas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi’nden Cuauhtemoc Gonzalez ve Vasanthi Jayaraman yer alıyor.

Çalışmanın finansman desteği Searle Scholars Programı, Diana Helis Henry Tıbbi Araştırma Vakfı ve Ulusal Sağlık Enstitüleri (R37 NS036715, R01 GM094495, R35 GM122528, F99NS130928, K99 MH132811) tarafından sağlandı.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/06/240610140141.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu