Çalışmalar

Slc13a5 fonksiyon kaybı zebra balığındaki epileptik fenotipler, NMDA reseptör sinyalinin bloke edilmesiyle kurtarılır

SLC13A5, hücre içi ve hücre dışı sitrat seviyelerinin düzenlenmesinde önemli olan, beyinde yüksek düzeyde eksprese edilen bir sitrat taşıyıcısını kodlar. Bu gendeki mutasyonlar, yaşam boyu nöbetler, gelişimsel gecikmeler, davranış bozuklukları, zayıf motor ilerleme ve dil bozuklukları ile karakterize nadir bir çocukluk çağı epilepsisine neden olur. SLC13A5 bireyleri tedavi seçeneklerine zayıf yanıt veriyor; ancak insan semptomlarını fenokopiye tabi tutan hayvan modellerinin azlığı nedeniyle ilaç keşif programları sınırlıdır. Burada, insan SLC13A5’in zebra balığı paralogları olan slc13a5a ve slc13a5b’de fonksiyon kaybı mutasyonları oluşturmak için CRISPR/Cas9’u kullandık. slc13a5 mutant larvaları, SLC13A5 bireyleri ile tutarlı olarak bilişsel işlev bozukluğu ve uyku bozuklukları gösterdi. Bu mutantlar ayrıca daha az nöron ve duyusal işlem için önemli bir bölge olan optik tektum boyunca apoptozda eş zamanlı bir artış sergiledi. slc13a5 mutantları, glutamaterjik ve GABAerjik uyarıcı-inhibitör gen ekspresyonundaki dengesizlik, bozulmuş nörometabolizma ve hücre dışı alan kayıtları ve canlı kalsiyum görüntüleme ile in vivo olarak ölçülen nöronal hipereksitasyon dahil olmak üzere epilepsinin ayırt edici özelliklerini sergiledi. Mekanik olarak, NMDA sinyallemesinin slc13a5 mutant epilepsi benzeri fenotiplere katılımını test ettik. Slc13a5 proteini, vahşi tip zebra balığındaki uyarıcı NMDA reseptörleri ile birlikte lokalize olur ve slc13a5 mutant larvalarında kurtarılan biyoenerjetikleri, aşırı uyarılabilir kalsiyum olaylarını ve davranış kusurlarını kurtaran NMDA reseptörlerini bloke eder. Bu veriler, aşırı hücre dışı sitratın, NMDA reseptör fonksiyonunu düzenlemek için gereken iyonları aşırı şelatlayarak sürekli kanal açılmasına ve nöbetler olarak kendini gösteren abartılı bir uyarıcı tepkiye yol açtığı hipotezini destekleyen ampirik kanıtlar sağlar. Bu veriler, slc13a5 mutant zebra balığının SLC13A5 epilepsisini incelemek için faydasını gösteriyor ve ilaç keşfi için yeni yollar açıyor.

Yazının devamına buradan ulaşabilirsiniz

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu