Sinirbilimciler epilepsi tedavisi için yeni bir ilaç adayı keşfetti

Temporal lob epilepsisi (TLE), dünya çapında en yaygın epilepsi türlerinden biridir. Semptomatik ilaçlar mevcut olmasına rağmen, TLE hastalarının üçte biri mevcut tedaviye yanıt vermiyor, bu nedenle yeni ilaç hedeflerine kritik olarak ihtiyaç var. Hong Kong Şehir Üniversitesi’nden (CityU) bir nörolog tarafından yönetilen bir araştırma ekibi, yakın zamanda nöroinflamasyonu baskılayarak TLE’yi etkili bir şekilde tedavi etme potansiyeline sahip yeni bir ilaç adayı belirledi ve geliştirdi.

Epilepsi, en yaygın kronik beyin bozukluklarından biridir ve tekrarlayan ve spontan nöbetlerle karakterizedir. Şu anda mevcut olan çoğu anti-epileptik ilaç, beyindeki nöronları ve sinapsları hedefler. Sinir devrelerini ve sinapsları değiştirmede etkilidirler, ancak bu tedavi başka bir önemli patolojiyi gözden kaçırır: nöroinflamasyon.

Nöroinflamasyon, beyinde bir bağışıklık reaksiyonuna neden olan astrositler ve mikroglia gibi reaktif glial hücrelerin anormal işleyişinden kaynaklanır. Biriken kanıtlar, TLE’deki beyin glial hücrelerinde konneksin bazlı boşluk bağlantılarının ve hemikanalların önemli bir rolüne işaret ediyor. Bir yarı kanal, glutamat gibi küçük moleküllerin astrositlerden ve mikrogliadan hücre dışı boşluğa salınmasına izin veren altı proteinin birleştirilmesiyle oluşturulan bir kanal veya yoldur. İki bitişik hücrenin yarı kanalları birbirine kenetlendiğinde bir boşluk bağlantısı oluşur.

Ancak hem boşluk bağlantılarını hem de hemikanalları inhibe etmek, hücre düzeneklerinin önceki fizyolojik fonksiyonlarını koordine ettiği için istenmeyen yan etkilere yol açabilir. Bu nedenle, bilim adamlarının nöroinflamasyonu daha az yan etki ile etkili bir şekilde azaltmak için yalnızca connexin yarı kanallarını bloke etmenin bir yolunu bulmaları gerekiyor.

CityU Nörobilim Departmanında Yardımcı Doçent Dr. Geoffrey Lau Chun-yue’nin ortak liderliğindeki bir araştırma ekibi, D4 adlı, seçici olarak konneksin yarı kanallarını bloke eden ancak boşluk bağlantılarını engelleyen yeni, küçük bir organik molekül belirledi. Ekip, bir fare modeli kullanarak TLE tedavisindeki etkisini araştırdı. Bulgular, D4’ün TLE’nin neden olduğu nöroenflamasyonu güçlü bir şekilde bastırdığını, TLE nöbetlerini engellediğini ve hayvanın hayatta kalma oranını artırdığını öne sürüyor.

Bulgular uluslararası bilimsel dergide yayınlandı Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı (PNAS) “Connexin hemichannels’ın inhibisyonu, temporal lob epilepsisinde nöroinflamasyonu ve aşırı uyarılabilirliği hafifletir” başlığı altında.

Yeni ilaç D4, nöroinflamasyonu baskılar

Dr. Lau, “Bunlar, epilepside çeviri araştırmaları için çok heyecan verici ve cesaret verici sonuçlar” dedi. “Epilepsiyi tedavi etmek için yeni bir mekanizma ile çalışan – konneksin yarı kanallarını bloke eden çok umut verici yeni bir ilaç adayı bulduk. Bulgularımız ayrıca nöroinflamasyonun epilepsi gibi nörolojik bozukluklardaki önemli rolünü vurgulamaktadır.”

Yeni ilaç D4, glial hücrelerdeki yeni bir iyon kanalları sınıfını, connexin yarı kanallarını hedefliyor. Glial hücreler astrositler ve mikroglia içerir ve nörotransmisyonun modüle edilmesi için önemlidir. Aşırı glutamat ve diğer moleküller, reaktif gliadan yarım kanallar yoluyla hücre dışı ortama sızabilir, sinapsları değiştirebilir, nöroinflamasyonu artırabilir ve nöbetleri şiddetlendirebilir. Dr. Lau’nun ekibi, D4 kullanarak connexin yarı kanallarını özel olarak bloke ederek, astrositler ve mikroglianın neden olduğu nöroinflamasyonu doğrudan hedefleyebilir.

Araştırma, insan TLE’sine benzeyen fenotipler üretmek için iyi bilinen bir model olan farelerde pilokarpin epilepsi modelini benimsemiştir. Pilokarpin, nöbetleri indüklemek için intraperitoneal olarak farelere enjekte edildi. Nöbetleri indüklemeden önce ağızdan bir doz D4 verilmesi, nöroenflamasyonu etkili bir şekilde azalttı ve sinaptik inhibisyonu değiştirdi, bu da hayvanın hayatta kalma oranını arttırdı. Uyarılmış nöbetlerden sonra tedavi için, tek bir D4 dozu, astrositlerin ve mikroglia aktivasyonunun baskılanması üzerinde uzun süreli bir etkiye sahipti. Bu, D4’ün nöroinflamasyonu güçlü bir şekilde hafiflettiğini ve uzun vadeli bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir.

Tek bir doz uzun vadeli faydalar sunar

Hem tedavi öncesi hem de tedavi sonrası sonuçlar, D4 tarafından connexin hemichannels’ın hedeflenmesinin, nöroinflamasyonun kritik bir rol oynadığı epilepsi tedavisinde etkili ve umut verici bir strateji olduğunu göstermektedir. İlaç, nöroenflamasyonun zararlı etkilerini azaltmak için fare beynine etkili bir şekilde girmek için ağızdan alınabilir. Tek bir doz, gelecekteki nöbetlere karşı güçlü koruma sağlar.

Dr. Lau, “Bunun, epileptik hastalar için eninde sonunda yeni ve daha iyi tedavi seçenekleriyle sonuçlanacağını umuyoruz” dedi. Ekip, epilepsinin astrositik mekanizmaları üzerinde çalışmaya ve daha yeni terapötik hedefler belirlemeye devam edecek.