Sinirbilim

Shaker Kanalı Mutasyonu, İnsan Potasyum Kanallarından Yapısal Olarak Farklıdır

Özet: Çalışma, Shaker-IR kanalında bulunan W434F mutasyonunun, C tipi inaktivasyon durumunu özetleyip işlevsel olarak hızlandırıp hızlandırmadığını araştırıyor.

Kaynak: Teksas Teknolojisi

Potasyum (K+) kanallar, K’nin son derece seçici ve hızlı taşınmasından sorumlu olan her canlı hücre içinde küçük, son derece özel kanallardır.+ iyonlar hücre zarlarından geçer. Voltaj kapılı potasyum (Kv) kanalları, bir seçicilik filtresinin K’yi seçtiği hücre zarı içindeki voltaj değişikliklerine de duyarlı olan potasyuma özgü transmembran kanallardır.+ sodyum üzerindeki iyonlar (Na+).

İyon seçiciliğini yönlendirmeye ek olarak, seçicilik filtresi, seçicilik filtresinin iyon akışını durdurabilen ek bir kapı görevi görmesine izin veren C-tipi inaktivasyon olarak bilinen bir işlem kullanır. C-tipi inaktivasyon, hücre zarının aktivasyon kapısının açılmasıyla hücre zarının uzun süreli depolarizasyonu tetiklendiğinde meydana gelen seçicilik filtresinin yeniden düzenlenmesidir.

Texas Tech Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi (TTUHSC) Tıp Fakültesi’nden Ph.D. Luis Cuello ve Antwerp Üniversitesi ve Belçika’daki Ghent Üniversitesi’nden Ph.D. Alain J. Labro tarafından yürütülen bir çalışmada, araştırmacılar, Shaker-IR (inaktivasyon kaldırıldı) kanalında bulunan bilinen bir mutasyonun (W434F) C tipi inaktivasyon durumunu özetleyip işlevsel olarak hızlandırıp hızlandırmadığını araştırdı.

Cuello-Labro ekibinde TTUHSC’den D. Marien Cortes ve Antwerp Üniversitesi’nden Laura Coonen, Evelyn Martinez-Morales, Dieter V. Van De Sande ve Dirk J. Snyders yer aldı.

Eylül ayında Science Advances tarafından yayınlanan “İletken olmayan W434F mutantı, membran depolarizasyonu üzerine, vahşi tip Shaker-IR potasyum kanallarından farklı, inaktive benzeri bir durumu benimser”.

K’nin benzersiz taşıma mekanizması+ iyonlar, her canlı hücrenin doğru işlevsel davranışını tanımlar. Bunu yaparken, K+taşıma mekanizması, beyin nöronlarının normal elektriksel aktivitesi, insan vücudunun yaşamı tehdit eden patojenlere karşı tipik bağışıklık tepkisi ve insan kalbinin ritmik atışı gibi çok çeşitli karmaşık süreçleri etkin bir şekilde kontrol eder.

İnsan kalbinde, bu potasyum kanallarından biri olan hERG kanalı, kalbin periyodikliğini veya atımlar arasındaki zaman aralığını korumak için gerektiği gibi işlev görebilmesi için C-tipi inaktivasyondan geçmelidir.

Cuello, bu potasyum kanalı proteinlerinin normal bir hücrede dinlenme durumunda olduğunu, ancak düzgün çalışması için aktive edilmesi gerektiğini söyledi. Bununla birlikte, insan kalbinin normal çalışması için C-tipi inaktivasyona uğramaları çok önemlidir.

Cuello, “Etkinleştikten sonra kanalın devre dışı bırakılması gerekiyor” dedi. “Bu insan kalbi için çok önemli çünkü periyodikliğini koruması gerekiyor ve kalp atışı da bu özelliğe dayanıyor; kanalın devre dışı bırakılması gerekiyor.”

İnsanlardaki Kv kanalları hakkında daha fazla bilgi edinmek için bilim adamları, yaygın bir meyve sineği türü olan Drosophilia melanogaster’den türetilen bir potasyum kanalı olan Shaker kanalındaki belirli bir mutasyonu (W434F) uzun yıllardır incelediler.

Shaker kanalı, insan vücudundaki potasyum kanallarına benzer şekilde, hücrenin düzgün işleyişinde önemli rol oynayan ve potasyum iyon kanalı işlemlerinde rol oynayan hayati zar proteinlerinden oluşur.

Shaker kanalı yaklaşık 50 yıl önce ABD’de keşfedildi ve mevcut tek kanal olduğu için özellikle potasyum kanallarını inceleyenler için geniş çapta erişilebilir hale getirildi. W434F kanalında bir mutasyon keşfedildiğinde, bir potasyum kanalının C tipi inaktive durumunu temsil ettiği yaygın olarak kabul edildi. Cuello, ekibinin durumun böyle olmadığını gösterdiğini söyledi.

Cuello, “Bu yazıda, inaktive eden normal kanalın mutantınkinden farklı bir yapıya ve konformasyona sahip olduğunu kanıtlıyoruz.” Dedi.

“Çalışmamız sayesinde, ‘Hey, dikkatli olun çünkü o mutant kanal çok farklı bir konformasyondur, yoksa kalpteki veya insandaki gerçek kanalla ilgisi olmayan farklı bir yapıya sahip olabilirsiniz. gövde.’

“Bu önemlidir, çünkü normal kanalın mutant kanala benzediği varsayımına dayalı bir ilaç tasarlamak istiyorsanız, bu yanlış olacaktır çünkü etkin olmayan durumda W434F’nin yapısı farklı temellere dayanmaktadır. deneysel sonucumuza göre.”

Mutant kanal kullanılmıştır çünkü temelde iyonları geçmeyen bir kanal üretir. Cuello, mutantın insan vücudundaki normal potasyum kanalları gibi inaktive olduğu için iyonları iletmediğini öne süren bazı deneyler olduğunu söyledi.

Bununla birlikte, ekibinin deneysel çalışmalarından elde edilen sonuçlar, mutant kanalın derin, inaktive edilmiş ve fizyolojik olarak uygun olmayan bir konformasyona hapsolduğunu kuvvetle göstermektedir. Ve insan potasyum kanalları mutanta çok benzediği için, Shaker kanalı, yıllarca tüm kanalları incelemek için yapısal bir vekil olarak kabul edildi.

Cuello, “Bu mutant (W434F), vücutta sahip olduğumuz C-tipi inaktive edilmiş insan kanalıyla iyi bir karşılaştırma değil, bu yüzden ona karşı dikkatli olmalıyız” dedi.

Bu bir beyin gösterir
K+ iyonlarının benzersiz taşıma mekanizması, her canlı hücrenin doğru işlevsel davranışını tanımlar. Resim kamu malı

Ayrıca kanalın potasyum veya sodyum seçiciliğinden yoksun olduğuna inanılıyordu, ancak Cuello ekibinin çalışmasının durumun böyle olmadığını kanıtladığını söyledi.

“Kanal hala potasyum seçiciliğini koruyor; yapmadığı tek şey potasyum yapmaktır” dedi Cuello.

“Yeni ilaçlar tasarlamak istediğinizde bu önemlidir, çünkü bu size terapötik bir hedef olarak ele almak için proteinin hangi kısmına dokunmanız gerektiği hakkında bilgi verir. Bu durumda işimize dikkat çekiyoruz ve ‘Hey, mutant inaktif kanal ile insan vücudundaki normal bir kanalın inaktivasyon durumu arasında yapısal bir paralellik kurmayın’ diyoruz. Yapısal bir eşdeğeri olmadığını unutmayın ve bu son derece önemlidir.”

Araştırması ilerledikçe, Cuello’nun laboratuvarı meyve sineği K’yi incelemekten uzaklaşıyor.+ kanal ve insan K’nin üç izoformu ile çalışmaya başladı+ kanallar. Çalıştıkları kanallardan ikisi bağışıklık sisteminde, bir kanal beyinde ifade edilir.

Ayrıca bakınız

Bu, çocukların ellerini üst üste koyduğunu gösterir.

Cuello, “Bu kanallar devre dışı kaldığında ne olduğunu incelemek istiyoruz” diye mantık yürüttü.

“Buradaki süreç nasıl ve kanalın belirli bir durumuyla başa çıkmak için belirli ilaçları nasıl tasarlayabiliriz? Kanalı kapalı durumdayken mi hedef almamız gerekiyor yoksa kanalı açık durumdayken mi ele almamız gerekiyor?

“Belirli hastalıklar için özel ilaçlar tasarlamak istiyorsak, tüm potasyum kanallarının insan izoformunu incelemeye başlamalıyız.”

Bu sinirbilim araştırma haberleri hakkında

Soyut

İletken olmayan W434F mutantı, membran depolarizasyonu üzerine, vahşi tip Shaker-IR potasyum kanallarından farklı olan inaktive benzeri bir durumu benimser.

Voltaj kapılı K+ (Kv) kanalları K akışına aracılık eder+ aktivasyon kapılarının (AG) iletken durumunu düzenleyerek hücre zarı boyunca. Birkaç Kv kanalı, seçicilik filtrelerinin (SF) daha az veya iletken olmadığı bir süreç olan yavaş C-tipi inaktivasyon gösterir.

Hızlı inaktivasyonun kaldırıldığı Shaker-IR kanalında, W434F mutasyonunun, bu süreci işlevsel olarak hızlandırdığı için C tipi inaktive durumu özetlediği öne sürülmüştür.

AG kapanmasını önleyen başka bir gözenek mutasyonu olan P475D’yi ekleyerek, W434F mutantı SF inaktive durumundan kurtulurken, Shaker-IR-W434F-P475D mutantının iyonik akımlarını hiperpolarize membran potansiyellerinde kaydetmenin bir yolunu bulduk.

Bu W434F iletken durumu yüksek K değerini kaybetti+ Bitti+ seçicilik ve hatta NMDG+ nüfuz edebilir, vahşi tip bir SF’de gözlenmeyen özellikler. Bu, en azından inaktivasyondan kurtarma sırasında, W434F-mutant SF’nin genişletilmiş ve katyonik olmayan bir spesifik konformasyona geçtiğini gösterir.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/shaker-potassium-channels-21623/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu