Sinirbilim

Sentetik Peptit Alzheimer Belirtilerini Tersine Çeviriyor

Özet: Araştırmacılar, beyin fonksiyonlarını hedefleyen sentetik bir peptid olan PHDP5’i kullanarak farelerde Alzheimer semptomlarını tersine çevirdi. Çalışma, PHDP5’in kan-beyin bariyerini geçebildiğini ve sinaptik işlevi iyileştirerek hafızayı geri yükleyebildiğini gösteriyor.

Tedavi erken uygulandığında bilişsel gerilemeyi geciktirebilir. Bu buluş, beyin yapısı ve işlevine odaklanan yeni Alzheimer tedavilerinin önünü açıyor.

Ana unsurlar:

  1. Sentetik Peptit PHDP5: Sinaptik işlevi artırarak Alzheimer semptomlarını tersine çevirir.
  2. Erken Tedavi: Alzheimer’ın erken evrelerinde uygulandığında en etkilidir.
  3. Araştırma İlerlemesi: Çalışma farelerde başarıyı ortaya koyuyor ve insanlarda deneme potansiyeli var.

Kaynak: OIST

Alzheimer hastalığı, bilişsel gerileme, hafıza kaybı ve sonuçta günlük görevleri yerine getirememe gibi demansın önde gelen nedeni olan ilerleyici, nörodejeneratif bir hastalıktır.

Dünya çapında tahminen 55 milyon insanı etkiliyor ve yalnızca Japonya’da tahminen 4,4 milyon insan demansla yaşıyor; hükümet verilerine göre bu sayının 2060 yılında 6,5 ​​milyona çıkması bekleniyor.

Alzheimer’ın zayıflatıcı semptomlarını iyileştirmek veya geciktirmek, hastalığın anlaşılması zor doğasından dolayı olağanüstü derecede zordur. Kesin neden bilinmemektedir ve muhtemelen genetikten yaşam tarzına kadar birçok faktörü içermektedir ve durumun ilerleyici doğası nedeniyle, semptomlar günlük yaşamı etkilemeye başladığında etkili bir şekilde tedavi etmek için genellikle çok geç kalınmaktadır.

Bu bir beyni gösterir.
Bu şekilde, peptit hipokampusa diğer uygulama yöntemlerine göre daha yüksek bir konsantrasyonda iletilecek ve aynı zamanda vücudun herhangi bir yerindeki potansiyel yan etkiler de en aza indirilecektir. Kredi: Nörobilim Haberleri

Bununla birlikte, Okinawa Bilim ve Teknoloji Enstitüsü’nün (OIST) eski Hücresel ve Moleküler Sinaptik Fonksiyon Birimi’nden Profesör Emeritus Tomoyuki Takahashi liderliğindeki bir araştırmacı ekibi, artık bu semptomların uygulanabilir bir tedavisini bulma konusunda ilerleme kaydetti ve bizi bu duruma daha da yaklaştırdı. beyin fonksiyonlarını Alzheimer hastalığı nedeniyle geri dönülemez şekilde hasar görmeden kurtarmanın yolu. Bulguları yakın zamanda Brain Research’te yayınlandı.

Araştırmanın ilk yazarı ve şu anda OIST’in Nöral Hesaplama Birimi üyesi olan Dr. Chia-Jung Chang, “Farelerde Alzheimer hastalığının semptomlarını başarılı bir şekilde tersine çevirdik” diye açıklıyor. “Bunu, beyindeki hafıza merkezini doğrudan hedef almak için kan-beyin bariyerini kolayca geçebilen küçük, sentetik bir peptid olan PHDP5 ile başardık.”

Alzheimer hastalığında merkezi bir faktör beyin sinapslarının sağlığıdır. Sinapslar, beyindeki nöronlar arasındaki bağlantılardır; burada bilgi, sinaptik kesecikler içinde yer alan kimyasal nörotransmiterler yoluyla bir nörondan diğerine aktarılır.

Bu keseciklerin istikrarlı bir tedarik sağlamak için sürekli olarak geri dönüştürülmesi gerekir ve vezikül geri dönüşüm sürecindeki önemli bir adım, keseciği hücre zarından ‘kesen’ protein dinaminin zarı geri almasıdır (endositoz).

Dinamin, nöronların her yerinde serbest olarak veya hücrelerin hücre iskeletini oluşturan mikrotübüllere bağlı olarak bulunur.

Buradaki anahtar antagonist, normal şartlarda mikrotübüllerin stabilizasyonunda rol oynayan tau proteinidir. Ancak Alzheimer hastalığının erken evresinde tau mikrotübüllerden ayrılmaya başlar. Serbestçe bulunabilen tau, yeni mikrotübülleri aşırı bir araya getirerek dinamini etkili bir şekilde hücreden uzaklaştırır ve endositozun son adımı için kullanılamaz hale getirir.

Alzheimer ilerledikçe, biriken tau, hastalığın ayırt edici özelliği olan nörofibriler yumaklar halinde toplanır; bu yumaklar beyin taramalarında ortaya çıktığında, genellikle hastalığı tedavi etmek için çok geç olur.

OIST araştırmacıları özellikle dinamin-mikrotübül etkileşimine odaklandılar ve sentetik peptid PHDP5’i kullanarak bu etkileşimi in vitro olarak engellemenin olumlu etkilerini daha önce kanıtladılar. Şu anda OIST’in Synapse Biyoloji Birimi’nde çalışan ve makalenin ikinci yazarı olan Dr. Zacharie Taoufiq şöyle açıklıyor:

“PHDP5, dinamin ve mikrotübüller arasındaki etkileşimi önleyerek, dinaminin geri dönüşüm sırasında vezikül endositozu için kullanılabilir olmasını sağlar, bu da sinapsların içindeki nöronlar arasındaki kayıp iletişimi erken bir aşamada geri yükleyebilir.”

Transgenik fareler kullanan araştırmacılar artık aynı onarıcı etkiyi in vivo olarak da gösterdi.

Dr. Chang, “PHDP5’in farelerdeki öğrenme ve hafıza eksikliklerini önemli ölçüde kurtardığını görmek bizi heyecanlandırdı” diyor.

“Bu başarı, Alzheimer hastalığı için terapötik bir strateji olarak dinamin-mikrotübül etkileşimini hedeflemenin potansiyelini vurguluyor.”

PHDP5 genel olarak dinamin-mikrotübül etkileşimlerini inhibe ettiğinden, araştırmacılar peptidi hücreye nüfuz eden bir peptid içerecek şekilde değiştirdiler; bu, tedavinin kan-beyin bariyerinin tam olarak gelişmediği ve burun boşluğuna yakın olan burun boşluğu yoluyla uygulanmasına olanak tanıyor. Beynin hafıza merkezi hipokampus.

Bu şekilde, peptit hipokampusa diğer uygulama yöntemlerine göre daha yüksek bir konsantrasyonda iletilecek ve aynı zamanda vücudun herhangi bir yerindeki potansiyel yan etkiler de en aza indirilecektir.

Sinapsların nispeten erken bir aşamada PHDP5 ile tedavi edilmesi koşuluyla, yaygın dinamin-mikrotübül etkileşiminin neden olduğu hasar, tedavi edilen transgenik farelerin sağlıklı farelerle aynı seviyede öğrenme ve hafıza yeteneklerine sahip olduğu noktaya kadar tersine çevrilebilir.

Peptit Alzheimer’ı tedavi edemese de, dinamin-mikrotübül etkileşiminin engellenmesi, bilişsel gerilemeyi, normal bir yaşam süresi içindeki sağlıklı insanları etkilemeyebilecek noktaya kadar önemli ölçüde geciktirir.

Bu sonuçlardan cesaret alan ve şu anda Dr. Taoufiq başkanlığındaki ve OIST genelindeki farklı birimlerden uzmanlardan oluşan araştırma ekibi, tedavi üzerinde çalışmalarına devam ediyor. Synapse Biyoloji Birimi’nden Dr. Taoufiq, peptidin kendisini ve in vivo işlev görme şekillerini geliştirmek için çalışıyor.

“Yan etkileri en aza indirirken daha iyi etkiler elde etmek için beyindeki PHDP5 miktarını artırmak istiyoruz”. Bu arada, Sinirsel Hesaplama Birimi’nde çalışan Dr. Chang, ek ve daha sağlam veriler elde etmek amacıyla yapay zekayı tanıtmak için çalışıyor: “Araştırmamızı geliştirmek için OIST içindeki farklı uzmanlık alanlarını kullanıyoruz.”

Ekip aynı zamanda peptidi üretim hattında taşımak için OIST İnovasyon bölümüyle birlikte çalışıyor.

Dr. Taoufiq, “İleriye dönük olarak ilaç şirketlerini de dahil etmek istiyoruz” diye açıklıyor. “Farmakoloji konusunda gerekli uzmanlığa ve peptitimizi uygulanabilir bir tedaviye dönüştürmek için insan denemeleri kapasitesine sahipler.”

Araştırmadan ilaca giden yolculuk, kağıttan reçeteye kadar ortalama 20 yıl gibi çok uzun bir süreye sahip olsa da, araştırmacılar oldukça istekli. Dr. Chang’ın dediği gibi, “Koronavirüs aşısı bize tedavilerin bilimsel titizlik veya güvenlikten ödün vermeden hızla geliştirilebileceğini gösterdi.

“Bunun bu kadar hızlı ilerlemesini beklemiyoruz, ancak hükümetlerin (özellikle Japonya’da) pek çok insanı etkileyen Alzheimer hastalığına çözüm bulmak istediğini biliyoruz. Ve şimdi, erken bir aşamada tedavi edilirse bilişsel gerilemeyi etkili bir şekilde tersine çevirmenin mümkün olduğunu öğrendik.”

OIST Profesörü Emeritus Tomoyuki Takahashi’nin yorumu

Şu anda OIST’ten emekli olan Prof. Takahashi projeyi başlattı ve ünite kapanana kadar yürüttü.

“Bu çalışmada, bir önceki çalışmayla birlikte, sinaptik fonksiyonların önemli ölçüde bozulduğu Alzheimer hastalığında (AH) dinamin-mikrotübül (MT) etkileşiminin patolojik önemini açıklığa kavuşturduk.

“Dinamin-MT inhibitörü PHDP5, beyin dilimlerinde tau birikiminin neden olduğu sinaptik işlev bozukluklarını kurtarır ve transgenik AD fare modellerinde öğrenme ve hafıza eksikliklerini normal seviyelere çevirebilir.

“Bu in vivo etki sağlamdır çünkü çift kör testlerde tekrarlanabilir ve iki tip model farede tutarlıdır.

Açıkçası, bir sonraki önemli adım, PHDP5’in AD terapötik denemelerinin Faz 1-4 testlerine sunulmasıdır ve bu, en iyi şekilde ilaç firmaları tarafından gerçekleştirilebilir.

“Peptitimizin testlerden geçerek AD hastalarına çok fazla gecikme olmadan ulaşacağını ve hastaların ve ailelerinin birincil endişesi olan bilişsel semptomlarını kurtarabileceğini güçlü bir şekilde umuyoruz.”

Not

Çalışma, Mart 2024’te kapatılan Hücresel ve Moleküler Sinaptik Fonksiyon Birimi’nde başladı. Profesör Tomoyuki Takahashi tüm projeyi tasarladı, yönetti ve makalenin metnini yazdı. Grup lideri Dr. Tetsuya Hori ise şu anda Synapse Biyoloji Birimi’nde bulunuyor. Dr. ZacharieTaoufiq ile birlikte deney kurulumlarını, hayvanları düzenledi ve işbirlikleri düzenledi. Dr. Chia-Jung Chang davranışsal deneyler yürüttü ve Dr. Taoufiq peptidleri tasarladı ve değiştirdi.

Bu Alzheimer hastalığı ve nörofarmakoloji araştırma haberi hakkında

Soyut

Mikrotübül-dinamin bağlama inhibitörü peptidi PHDP5, Alzheimer hastalığı model farelerinde uzamsal öğrenme ve hafıza eksikliklerini kurtarır

Dinamin, vezikül endositozunda anahtar rol oynayan bir mikrotübül (MT) bağlayıcı proteindir. Bir beyin dilimi modelinde, presinaptik terminallere yüklenen tau, MT’leri bir araya getirir, böylece sitozolik dinamiğin tükenmesi yoluyla vezikül endositozunu bozar.

Dinamin 1’in pleckstrin homoloji alanından türetilen peptid PHDP5, dinamin-MT etkileşimini inhibe eder ve presinaptik terminallere birlikte yüklendiğinde tau tarafından bozulan endositozu ve sinaptik iletimi kurtarır.

olup olmadığını test ettik canlı PHDP5’in uygulanması Alzheimer hastalığı (AD) model farelerde gözlenen öğrenme/hafıza eksikliklerini giderebilir.

Hücreye nüfuz eden bir peptid (CPP) ve bir FITC floresan işaretleyici içeren değiştirilmiş bir PHDP5, Tau609 transgenik (Tg) ve 3xTg-AD farelerine intranazal olarak iletildi. PHDP5 veya karıştırılmış (SPHDP5) peptid ile aşılanmış farelerin hipokampusunda FITC-pozitif punkta gözlendi, ancak salinle aşılanmış kontrollerde gözlenmedi.

Uzamsal öğrenme/bellek için Morris su labirenti (MWM) testinde, FITC-PHDP5-CPP ile tedavi edilen AD model fareler, öğrenme ve hafızada belirgin iyileşmeler gösterdi ve salinle aşılanmış WT fare kontrolü seviyesine yakın performans gösterdi.

Buna karşılık, karıştırılmış bir yapıyla (FITC-SPHDP5-CPP) tedavi edilen farelerde anlamlı bir iyileşme görülmedi. PHDP5’in insan AD tedavisine aday olabileceği sonucuna vardık.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/phdp5-alzheimers-reversal-26355/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu