Sinirbilim

Şeker ve Yağ, Virüslere ve Bakterilere Karşı Eşsiz Bağışıklık Hücrelerine Enerji Verir

Özet: Araştırmacılar, fare akciğerlerinde mukozal ilişkili değişmez T (MAIT) hücrelerinin iki alt tipini keşfettiler. Her alt türün ayrı bir rolü vardır: MAIT1 hücreleri yakıt olarak şeker kullanarak virüslerle savaşırken, MAIT17 hücreleri yağ kullanarak bakterilerle savaşır.

Bu bulgular, yeni immün koruma mekanizmalarını açığa çıkarıyor ve bu iki hücre grubu arasındaki dengenin değiştirilmesinin, çeşitli patojenlerle savaşmaya yönelik yenilikçi aşıların ve terapilerin yolunu açabileceğini öne sürüyor.

Ana unsurlar:

  1. İki farklı MAIT hücre alt tipi tanımlanmıştır: sırasıyla virüsler ve bakterilerle savaşan MAIT1 ve MAIT17.
  2. MAIT1 hücreleri aktive edildiğinde yakıt olarak şeker (glikoliz) kullanırken, MAIT17 hücreleri sabit bir yağ asidi alımı gerektirir.
  3. Metabolik manipülasyon, değişen yakıt kaynaklarının MAIT hücre tepkisini etkilediğini doğruladı ve bu da gelecekteki klinik uygulama için potansiyel olduğunu öne sürdü.

Kaynak: La Jolla Enstitüsü

Geleneksel olmayan bir beyaz kan hücresi popülasyonu son zamanlarda hem immünologların hem de klinisyenlerin dikkatini çekmiştir. Kanımızda vücutta dolaşan geleneksel T hücrelerinin aksine, mukozal ilişkili değişmez T (MAIT) hücreleri, geniş bir hastalık yelpazesine karşı bağışıklık koruması sağladıkları dokularda büyük ölçüde bulunur.

MAIT hücreleri insanlarda oldukça bol miktarda bulunur. MAIT hücreleri kandaki lenfositlerin sadece yüzde 2’sini oluşturmalarına rağmen, karaciğerdeki lenfositlerin yüzde 10 ila 40’ını oluşturur ve akciğer gibi dokularda yaygındır. Yine de, MAIT hücre biyolojisi ve klinik işlevi hakkında pek çok şey bilinmemektedir.

yayınlanan yeni bir çalışmada, Doğa Hücre BiyolojisiLa Jolla İmmünoloji Enstitüsündeki (LJI) bilim adamları, fare akciğerindeki MAIT hücrelerinin yerini, işlevini, gen ifadesini ve metabolizmasını araştırdılar.

Çalışmanın ilk yazarı olan Ph.D. LJI Eğitmeni Thomas Riffelmacher, “Metabolizma, hücrelerinizin işlerini yapmak için yakıt moleküllerini kullanma şeklidir” diyor.

“T hücrelerinin işlevini metabolik programlamalarına bağlamaya yönelik çalışmaların başladığı alanda yakın zamanda bir devrim oldu, ancak bu MAIT hücrelerinde henüz keşfedilmemişti.”

Bu araştırma hattına öncülük etmek için Riffelmacher, LJI Profesörü ve daha hızlı tepkiler veren doğuştan gelen benzeri T hücreleri konusunda uzman Ph.D., Bilim Baş Sorumlusu Mitchell Kronenberg ile birlikte çalıştı. Son çalışmaları, MAIT hücrelerindeki bu özellikleri ve bunların popülasyonun patojenlerle savaşma yeteneğine nasıl katkıda bulunduğunu karakterize ediyor.

Çabalar, MAIT hücrelerinin iki farklı “tadını” ortaya çıkardı: şekerle beslenen bir antiviral alt tip ve yağla beslenen bir antibakteriyel alt tip. Bulgular şimdi, bireylerin belirli patojenlerle savaşmasına yardımcı olmak için bu iki hücre grubu arasındaki dengeyi değiştiren yeni aşılara ve hücre terapilerine ilham verebilir.

İki hücre tipinin hikayesi

MAIT hücreleri, bazı enfeksiyonlardan sonra, daha yüksek hücre sayıları ve patojen vücuttan ayrıldıktan çok sonra konağın savunmasını artıran daha güçlü koruyucu tepkiler ile gelişmiş hafıza benzeri tepkiler sergiler. Riffelmacher başlangıçta, MAIT hücrelerinde bu önemli hafıza işlevini hangi moleküler değişikliklerin yönlendirdiğini keşfetmeye koyuldu.

Bunu yapmak için, bir fare modeline canlı bir bakteri aşısı verdi ve birkaç gün içinde MAIT hücreleri, hayvanların akciğerlerinde 100 kat genişledi. Riffelmacher’in görmeyi beklemediği şey, bu genişlemiş popülasyon içinde iki farklı hücre grubunun ortaya çıkışıydı.

Bu iki hücre soyunu karakterize etmek için yapılan kapsamlı bir dizi deney sayesinde, birkaç farklı özellik netleşti.

Ağırlıklı olarak akciğerdeki kan damarları boyunca yer alan MAIT hücrelerinin bir alt tipi, interferon-gama (IFN-ɣ) adı verilen bir sitokinin salgılanmasıyla tanımlanan bir tip 1 bağışıklık tepkisi üretti. MAIT1 hücreleri olarak adlandırılan bu lenfositler, hücre içi mikroplarla, yani grip gibi virüslerle savaşmak için uzmanlaşmıştır.

Ağırlıklı olarak akciğer dokusunda bulunan MAIT hücrelerinin diğer alt tipi, farklı bir sitokin olan interlökin-17’nin (IL-17) salgılanmasıyla tanımlanan bir tip 17 bağışıklık tepkisi üretti. MAIT17’ler, hücre dışı mikroplarla, yani pnömoniye yol açanlar gibi bakterilerle savaşmak için uzmanlaşmıştır.

Araştırmacılar, belirgin koruyucu özelliklerini daha fazla göstermek için MAIT1 ve MAIT17 hücrelerini saflaştırdı ve onları yeni farelere aktardı. Her iki popülasyon da, tedavi edilmemiş farelere kıyasla hayvanların bağışıklığını arttırdı.

Ancak MAIT1’ler influenza virüsüne karşı daha iyi koruma sağlarken, MAIT17’ler pnömoninin en yaygın nedeni olan Streptococcus pneumoniae bakterisine karşı koruma sağladı.

İşlevsel farklılıklarından daha da çarpıcı olanı, oldukça farklı metabolik programlarıydı. Her hücre tipi, enerjisini farklı bir kaynaktan alıyor gibi görünüyordu.

Aynı zamanda LJI İmmunometabolizma Çekirdek Direktörü olarak da görev yapan Riffelmacher, “Bu ilk veri yığınını gördüğümü ve ‘Vay canına, bu çok büyük bir fark – buna bakmamız gerekiyor’ diye düşündüğümü hatırlıyorum” diyor.

MAIT1’ler aktive olana kadar çok düşük enerjili, hareketsiz bir durumda kaldılar ve bu noktada yakıtlarını almak için şekere (glikoliz) güvendiler. MAIT17’ler ise oldukça aktifti ve mitokondrileri aracılığıyla yeterli enerjiyi üretmek için sürekli yağ asitleri tüketimi gerektiriyordu.

Araştırmacılar glikolizi desteklemek için beyaz kan hücresi metabolizmasını genetik olarak manipüle ettiklerinde, MAIT1 hücre sayıları yükseldi ve bu da metabolizmanın MAIT hücre yanıtını etkilediğini doğruladı.

(Klinik) kullanım nedir?

Bu, yağlı yiyecekler yemenin sizi pnömoniye karşı koruyabileceği anlamına mı geliyor? Kronenberg, diyetin vücuttaki metabolitlerin dağılımı üzerinde bir miktar etkisi olabileceğini, ancak metabolizmanın hücresel ve organizma düzeylerinde farklı şekilde çalıştığını, bu nedenle kişinin yeme düzenini değiştirmenin MAIT hücre işlevini etkileyeceğine dair bir kanıt olmadığını söylüyor.

Yine de, bu metabolitlerin seviyelerini farmakolojik olarak ayarlayarak, araştırmacılar hayvanların MAIT hücre tepkisini muhtemelen viral bir enfeksiyon veya bakteri ile savaşmada daha iyi olacak şekilde değiştirebildiler.

Bunu insanlarda klinik olarak yapmak için araştırmacılar, MAIT1 veya MAIT17 hücrelerini aktive edecek aşılar geliştirmeyi veya hatta belirli bir bağışıklık tepkisini artırmak için hastalara bir hücre alt tipi nakletmeyi öneriyorlar.

MAIT hücreleri ve etkileşime girdikleri ana sinyal proteini, bireyler ve türler arasında çok yüksek oranda korunduğu için, diğer beyaz kan hücresi türlerine göre bir aşıya karşı konak tepkisini tetikleme olasılıkları da çok daha düşüktür.

Kronenberg, “Gelecekte MAIT1’leri veya MAIT17’leri seçici olarak geliştirecek araçlarımız olacağını umuyoruz, böylece hastaların bağışıklık sistemlerini gerektiği gibi farklı patojenlere karşı ayarlayabilirler” diyor Kronenberg.

Mallory Paynich Murray, Chantal Wientjens, Shilpi Chandra, Viankail C. Castelan, Ting-Fang Chou, Sara McArdle, Christopher Dillingham, Jordan, “Iraksak metabolik programlar, akciğeri koruyan MAIT hücrelerinin iki popülasyonunu kontrol eder” başlıklı çalışmanın ek yazarları Devereaux, Aaron Nilsen, Simon Brunel, David Lewinsohn, Jeff Hasty, Gregory Seumois, Christopher Benedict ve Pandurangan Vijayanand.

Finansman: Bu araştırma Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH; AI71922, AI137230 hibeleri) ve Wellcome Trust (hibe 210842_Z_18_Z) tarafından desteklenmiştir.

Bu nörobilim araştırma haberleri hakkında

Soyut

Farklı metabolik programlar, akciğeri koruyan MAIT hücrelerinin iki popülasyonunu kontrol eder.

Mukozal ilişkili değişmez T (MAIT) hücreleri, hızlı, doğal benzeri yanıtlar sağlasa da, bunlar önceden ayarlanmamıştır ve MAIT hücreleri için enfeksiyonları takiben bellek benzeri yanıtlar tarif edilmiştir.

Bununla birlikte, bu tepkileri kontrol etmek için metabolizmanın önemi bilinmemektedir.

Burada, bir pulmoner bağışıklamanın ardından Salmonella aşı suşu, fare MAIT hücreleri ayrı CD127 olarak genişlediclrg1+ ve CD127+clrg1 transkriptomları, işlevleri ve akciğer dokusundaki lokalizasyonları açısından farklılık gösteren antijene adapte edilmiş popülasyonlar.

Bu popülasyonlar, gelişmiş efektör programlara ve farklı metabolizmaya sahip kararlı, ayrı MAIT hücre soyları olarak aylarca sabit durumdan değişmiş olarak kaldı. CD127+ MAIT hücreleri, bakımları ve IL-17A sentezi için kritik olan enerjik, mitokondriyal bir metabolik programa katıldı.

Bu program, yüksek yağ asidi alımı ve mitokondriyal oksidasyon ile desteklendi ve yüksek oranda polarize mitokondri ve otofajiye dayanıyordu.

Aşılamadan sonra, CD127+ MAIT hücreleri fareleri şunlara karşı korudu: Streptokok pnömonisi enfeksiyon. Buna karşılık, Klrg1+ MAIT hücreleri hareketsiz fakat yanıt vermeye hazır mitokondriye sahipti ve bunun yerine hayatta kalmak ve IFN-γ üretmek için Hif1a güdümlü glikolize bağlıydı. Antijene bağımsız olarak yanıt verdiler ve influenza virüsünden korunmaya katıldılar.

Bu metabolik bağımlılıklar, aşılama ve immünoterapiler için hafıza benzeri MAIT hücre yanıtlarının ayarlanmasını sağlayabilir.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/immune-virus-sugar-fat-23347/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu