Genetik

SCN2A Gen Varyantları Nörolojik Bozukluğun Şiddetini Belirliyor

Özet: Yeni bir çalışma, SCN2A genindeki genetik varyantların, epilepsi ve otizm de dahil olmak üzere nörolojik bozuklukların şiddetini ve türünü nasıl etkilediğini ortaya koyuyor. Bu çalışma, SCN2A mutasyonlarından etkilenen sodyum kanallarının işlevini analiz ederek hiperaktiviteden hareketsizliğe kadar bir etki spektrumunu ortaya çıkardı.

Bulgular, kanal aktivitesinin türünün, nöbetin başlangıç ​​yaşı ve ilgili bozuklukların genel ciddiyeti ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu araştırma, SCN2A ile ilişkili rahatsızlıkları olan hastalar için daha hedefe yönelik klinik araştırmaların ve kişiselleştirilmiş tedavilerin önünü açıyor.

Ana unsurlar:

  1. Kanal Etkinliği Spektrumu: SCN2A varyantları, sodyum kanallarının hiperaktif olmasına, yaşamın ilk haftasında nöbetlere yol açmasına veya tamamen inaktif olmasına, tipik olarak nöbet dışı nörogelişimsel bozukluklarla ilişkili olmasına neden olabilir.
  2. Hastalık Şiddeti ile Korelasyon: Nörolojik bozuklukların ciddiyeti doğrudan kanal aktivitesinin türüyle ilişkilidir; daha ciddi bozukluklar ise daha erken nöbet başlangıcı ve hiperaktif kanallarla bağlantılıdır.
  3. Klinik Araştırmalara Etkisi: Bu çalışma, SCN2A ile ilişkili bozuklukların tedavisinde hassas ilaç ihtiyacını vurguluyor ve potansiyel zarardan kaçınmak için tedavilerin spesifik kanal aktivitesine göre uyarlanması gerektiğini öne sürüyor.

Kaynak: kuzeybatı Üniversitesi

SCN2A adı verilen bir gendeki genetik değişiklik veya varyant, çocukluk çağı nöbetlerinin, otizm spektrum bozukluğunun ve zihinsel engelliliğin yanı sıra hareketlilik, iletişim, yeme ve görmedeki diğer orta ila ileri derecedeki bozuklukların bilinen bir nedenidir.

Bu bozuklukların ciddiyeti kişiden kişiye büyük ölçüde değişebilir, ancak SCN2A proteini düzeyinde bu farklılıklara neden olan neler olduğu hakkında çok az şey bilinmektedir.

Bu DNA'yı gösterir.
Çalışma, SCN2A varyantlarının sodyum kanalı fonksiyonu üzerindeki hiperaktif kanallardan tamamen aktif olmayan kanallara kadar bir etki spektrumu buldu. Kredi: Nörobilim Haberleri

Northwestern Medicine’de yapılan yeni bir çalışma, SCN2A genindeki değişikliklerin bir çocukta otizm veya epilepsi gelişip gelişmeyeceğini, epilepsili kişilerde nöbetlerin başlama yaşını ve çocuktaki diğer bozuklukların ciddiyetini nasıl etkilediğini açıklamaya yardımcı oluyor.

Çalışma 24 Nisan’da yayınlandı. Beyinen iyi nöroloji dergisi.

Bu bulgular, SCN2A genini hedef alanlar da dahil olmak üzere, yeni hassas tedavilerin klinik denemeleri için en uygun hastaların daha iyi belirlenmesine yardımcı olacaktır.

Sodyum kanallarının analizi

Çalışma, Northwestern’deki bir akademik laboratuvar ile ebeveynlerin liderliğindeki nadir hastalıklar savunuculuğu grubu olan FamilieSCN2A Vakfı arasındaki işbirliğini temsil ediyor.

SCN2A Klinik Araştırmalara Hazırlık Çalışması (SCN2A-CTRS), dünyanın dört bir yanından 81 aileyi işe aldı ve bunların SCN2A varyantlarını tanımlamak için ayrıntılı klinik veriler ve bilgiler topladı. Ortanca yaş 5,4 yıldı. Yaşça en küçüğü 1 aylık, en yaşlısı ise 29 yaşındaydı.

Northwestern ekibi, her SCN2A varyantının, sodyum kanalları (sinir hücrelerinin zarlarındaki, sodyum iyonlarının hücreye akışını kontrol eden ve beyindeki nöronların düzgün şekilde ateşlenmesine yardımcı olan küçük kapılar) üzerindeki işlevsel etkilerini kapsamlı bir şekilde analiz etti. SCN2A genindeki varyantlar, sodyum kanalının çalışma şeklini değiştirir.

Bireysel değişkene bağlı olarak kanal hiperaktif (sodyum iyonları daha serbest akıyor) veya tamamen aktif değil (kanal hiç çalışmıyor) olabilir. Kanalın daha karmaşık şekillerde çalışmasını sağlayan değişkenler vardır.

Çalışma, SCN2A varyantlarının sodyum kanalı fonksiyonu üzerindeki hiperaktif kanallardan tamamen aktif olmayan kanallara kadar bir etki spektrumu buldu. Daha da önemlisi, çocuğun klinik durumu kanal üzerindeki fonksiyonel etkiye göre değişiyordu. Hiperaktif kanallar genellikle yaşamın ilk haftasında nöbet başlangıcıyla ilişkilendirildi.

Nöbet başlangıç ​​yaşının ileri olması durumunda kanal fonksiyonlarının daha fazla bozulması daha yaygındı. Aslında nöbet geçirmeyenlerin neredeyse tamamında tamamen aktif olmayan sodyum kanalları vardı.

Hastalıkla ilgili diğer özelliklerin ciddiyeti de, en ciddi şekilde engelli olanlarda (yürüyemeyen, iletişim kuramayan, yemek yiyemeyen, ellerini kullanamayan), nöbet başlangıcında en genç yaşta olan ve hiperaktif kanallara sahip olanlarla bu eğilimi takip etti.

Nöbetlerin başlangıç ​​yaşı arttıkça ve kanallar daha az aktif hale geldikçe, çocuktaki ciddi nörolojik bozukluklar daha az şiddetli olma eğilimindeydi.

Northwestern Üniversitesi Feinberg Farmakoloji Bölümü Başkanı Dr. Alfred George şöyle konuştu: “SCN2A genindeki genetik değişikliklerin, yenidoğan dönemi kadar erken bir dönemden başlayarak yaşamın ilk birkaç yılına kadar uzanan nöbetlerle ilişkili olduğunu daha önce biliyorduk.” Tıp Okulu. “Bu ilişkilendirmeler konusunda aşırı basit bir anlayışa sahiptik.

“Yeni çalışmamız, SCN2A mutasyonlarının işlevsel sonuçları, birincil fenotip (otizme karşı epilepsi ve epilepsililerde nöbet başlangıç ​​yaşı) ile çocuktaki bozuklukların genel şiddeti (hareketlilik vb.) arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturuyor.”

Bulgular yaygın anlayışa meydan okuyor

George, bilim adamları arasında erken başlangıçlı nöbetlerin yalnızca hiperaktif sodyum kanallarıyla ilişkili olduğu ve az aktif veya aktif olmayan kanalların otizmle ilişkili olduğu yönünde yaygın bir anlayış bulunduğunu söyledi.

Ancak durum daha karmaşıktır ve erken başlangıçlı çocuklarda (ilk üç ayda ancak yenidoğan döneminden hemen sonra) hiperaktif kanallar yoktur.

George, “Bu önemlidir, çünkü hiperaktif SCN2A varyantları için en uygun olan yeni hassas ilaçlar, az aktif veya inaktif varyantlara sahip olanlar için zararlı olabilir” dedi.

“Klinik araştırmaya kayıt için bir kriter olarak yalnızca nöbetin başlangıç ​​yaşına güvenmek, uygunsuz hastaların dahil edilmesi riskini taşır.”

Feinberg’de nöroloji profesörü, SCN2A-CTRS’nin baş araştırmacısı ve eş-yazılımcı çalışma yazarı Dr. Anne Berg şunları vurguladı: “Nadir genetik hastalıklar için hassas tıp çağında, bir aile vakfı ile büyük bir kuruluş arasındaki bu işbirliği, NIH tarafından finanse edilen proje, kritik sorulara hızlı yanıtlar sağlamak ve SCN2A ile ilişkili olanlar gibi ciddi nörogelişimsel bozukluklar için başarılı ilaç geliştirmenin temelini atmak için ihtiyaç duyulan ve giderek daha fazla geliştirilen yeni ortaklıkların bir örneğidir.”

Berg, CTRS’nin hasta topluluğu paydaşları tarafından yönlendirildiğini ve kendisi de 21. Yüzyıl Tedavi Yasası’nın talimatına yanıt olarak ABD Gıda ve İlaç İdaresi’nin son zamanlardaki Hasta Odaklı İlaç Geliştirme Rehberlik programı tarafından teşvik edilen türden çabaları temsil ettiğini söyledi. .

Feinberg’de farmakoloji araştırma görevlisi profesörü Christopher Thompson, çalışmanın ortak yazarlarından biridir.

Bu genetik ve nöroloji araştırma haberleri hakkında

Soyut

Genişletilmiş klinik fenotip spektrumu, SCN2A ile ilişkili bozukluklarda değişken fonksiyonla ilişkilidir

SCN2Avoltaj kapılı sodyum kanalı Na’daki fonksiyon değişikliğine bağlı ikincil ilişkili bozukluklarV1.2, epilepsi, otizm ve çok sayıda şiddetli ila ileri derecedeki bozuklukları ve diğer durumları içeren klinik olarak heterojen ifadelerle nadirdir.

Klinik fenotiplerin ve bunların kanal fonksiyonuyla olan ilişkilerinin daha iyi anlaşılması için 69 benzersiz hastayla 81 hasta (36, %44 kadın, ortalama yaş 5,4) SCN2A varyantlar sistematik olarak fenotiplendi ve Na’larıV1.2 kanal fonksiyonu sistematik olarak değerlendirildi. Katılımcılar FamileSCN2A Vakfı aracılığıyla işe alındı.

Birincil fenotip (yenidoğan başlangıçlı epilepsi, N=27; bebek başlangıçlı, N=18; ve daha sonra başlayan N=24; ve nöbetsiz otizm (N=12), nöbet dışı şiddet indeksi ile güçlü bir şekilde koreleydi (p= 0.002), kaba motor, ince motor, iletişim becerilerinde ciddi bozuklukların varlığı, gastrostomi tüpü bağımlılığı ve kortikal görme bozukluğu ve skolyoz tanısına dayanmaktadır.

Nöbet dışı şiddet yenidoğan başlangıçlı grupta en fazla, otizm grubunda ise en azdı (p=0,002). En düşük şiddet endekslerine sahip çocuklar, ortalama 49,5’lik (testin norm referanslı ortalamasının >3 SD altında) ortalama Vineland uyumsal davranış bileşik puanının da yansıttığı gibi, ciddi şekilde zarar görüyordu.

Epileptik spazmlar bebeklik döneminde (%67) yenidoğan (%22) veya geç başlangıçlı (%29) epilepsilere göre anlamlı derecede daha yaygındı (p=0,007). Birincil fenotip aynı zamanda değişken fonksiyonla da güçlü bir şekilde ilişkilidir (p<0,0001); Yenidoğan başlangıçlı epilepside fonksiyon kazanımı ve karışık fonksiyon varyantları baskınken, bebek başlangıçlı epilepside orta dereceli fonksiyon kaybına geçiş ve geç başlangıçlı epilepsi ve otizm gruplarında ciddi ve tam fonksiyon kaybı.

Keşifsel küme analizi, (1) öncelikle orta derecede fonksiyon kaybı varyantları ve düşük şiddet indeksleri olan geç başlangıçlı epilepsiyi, (2) çoğunlukla orta derecede fonksiyon kaybı varyantları ancak daha yüksek şiddet indeksleri olan bebeklik başlangıçlı epilepsiyi, (3) geç başlangıçlı epilepsiyi temsil eden beş grup tanımlamıştır. başlangıç ​​ve otizm yalnızca en düşük ciddiyet indeksleri (çoğunlukla 0) ve şiddetli/tamamen fonksiyon kaybı varyantlarıyla.

İki özel neonatal küme, büyük oranda nöbet dışı ciddiyet skorları ve ikincil olarak da değişken fonksiyon açısından birbirinden ayırt edildi.

Primer fenotip ile varyant fonksiyon arasındaki ilişki, gelişimsel faktörlerin farklı klinik ifadedeki rolünü vurgulamaktadır. SCN2A Na üzerindeki etkilerine göre varyantlarV1.2 kanal işlevi. Nöbet dışı ciddiyet SCN2A bozuklukları, nöbetin başlangıç ​​yaşı (birincil fenotip) ve değişken fonksiyon kombinasyonuna bağlıdır.

Hassas tedaviler olarak SCN2Aile ilişkili bozukluklar klinik araştırmalara doğru ilerledikçe, varyant işlevi ile klinik hastalık ifadesi arasındaki ilişkinin bilgisi, bu araştırmalar için uygun hastaların belirlenmesinde ve etkili klinik sonuçların seçilmesinde değerli olacaktır.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/scn2a-gene-neurology-25997/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu