Haberler

Protein bazlı hedef belirleme cihazı, ilaçları hedef nöronlara hassas bir şekilde iletir

Duke Üniversitesi’ndeki biyomedikal mühendisleri, ilaçları beyindeki belirli nöron türlerine ulaştırmak için bir yöntem geliştirdiler. Farelerde test edilen bu yeni yaklaşım, mevcut yöntemlerden 100 kat daha kesindi ve araştırmacıların nörolojik hastalıkları daha etkili bir şekilde incelemesine ve etkili, hedefe yönelik ilaç tedavilerini keşfetmesine olanak tanıyor.

Araştırma 14 Haziran’da dergide yayınlandı Doğa Yöntemleri.

Doktorlar ve araştırmacılar, hem nöronlar arasındaki karmaşık bağlantıları incelemek hem de nörolojik hastalıkları tedavi etmek için uzun süredir ilaçlara güveniyorlar. Ancak bu ilaçlar aynı zamanda bu hedefleri tam olarak gerçekleştirmek için gereken temel bir karakteristikten de yoksundur: kesinlik.

İlaçlar bir tepkiyi tetiklemek için spesifik reseptörlere bağlanacak şekilde tasarlanmıştır, ancak aynı reseptörü eksprese eden milyonlarca hücre olabilir. Bu, birisi bir ilacı aldığında, ilacın tüm bu hücreleri aynı anda etkileyerek hedef dışı yan etkileri tetiklediği ve araştırmacıların ilacın etkilediği anahtar hücre sinyallerini tanımlamasını zorlaştırdığı anlamına gelir.

Michael Tadross ve işbirlikçileri, DART’ın (Tethering Tarafından Akut Kısıtlanan İlaç) yaratılmasıyla bu soruna çözüm bulmaya çalıştılar. Bu aracın ilk yinelemesi, araştırmacıların, yüzeylerini kaplayan ve özel bir hedef bulma cihazıyla yüklenen ilaçları çeken bir proteini tanıtarak, beyindeki belirli hücre türlerine farmasötik maddeler dağıtmasına olanak tanıdı.

Sisteme bir ilaç verildiğinde, bu işaret tarafından yakalanır ve hedeflenen hücrelerin çevresinde ilacın lokal olarak yüksek konsantrasyonunu oluşturur.

Orijinal yinelemede, hedef belirleme sistemi, ilaçların istenen hücreler üzerinde lokal olarak birikmesine ve dakikalar içinde beyindeki herhangi bir yerden yaklaşık 30 kat daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmasına olanak sağladı. Bu çoğu durumda işe yaradı ancak genel bir çözüm değildi.

“Belirli bir ürünü satın almak istediğiniz bir mağazadaki alışveriş yapan kişiler gibi ilaç moleküllerini düşünün. Alışveriş yapanlardan bazıları oraya hızlı bir şekilde varabilir, ancak diğerleri mağazanın etrafındaki diğer ürünler nedeniyle dikkatlerini dağıtacak ve bazı kargaşaya neden olacak. Tıpkı bunlar gibi Biyomedikal mühendisliği yardımcı doçenti Tadross, alışveriş yapanlar için ilaçlarımızın hedeflerine ulaşma yolunda istenmeyen etkileri olabileceğini söylüyor.

Şimdi Tadross ve meslektaşları, araçlarının ikinci versiyonu olan DART.2’yi tanıttı. Optimize edilmiş bir ilaç yakalama sistemine sahip olan bu sürüm, önceki modelden 100 kat daha hassastır ve hedef hücrelerin, yalnızca 15 dakika içinde beyindeki herhangi bir yerden 3.000 kat daha yüksek konsantrasyonlardaki ilaçları yakalamasına olanak tanır.

Bu geliştirilmiş hassasiyet, araştırmacıların daha önce imkansız olan ilaçları canlı hayvanlarda kullanmasına olanak tanıyacak. Kavramın bir kanıtı olarak araştırmacılar, nörotransmiter GABA’nın (gama-aminobütirik asit) GABA reseptörlerine bağlanmasını önleyen bir ilaç olan gbazin ile deneyler yaptı.

Tadross, “İlk DART aracımızla gabazin kullanmayı denedik ancak yeterince verimli olmadı” dedi. “Optimize edilmiş sistemimiz bunu çözdü ve hedef dışı bir epileptik yanıtı tetiklemeden gbazinin hedeflenen nöronlara güvenli bir şekilde iletilmesini mümkün kıldı.”

İnhibitör bir nörotransmitter olarak GABA, bir nöronun sinyal gönderip alma yeteneğini sınırlayarak sakinleştirici bir etki yaratır. Ancak gabazin, GABA’nın reseptörlerine bağlanmasını önleyerek sinirsel aktiviteyi artırabilir.

Bu, araştırmacıların GABA reseptörlerini hücre kültürü veya beyin dilimi gibi yüksek kontrollü ve sınırlı deneylerde incelemelerine yardımcı olan önemli bir araç olmuştur. Ancak bundan önce canlı hayvanlarda kullanılması çok zordu çünkü düşük dozlar bile nöbetleri tetikleyebiliyordu.

Ekip, DART.2’nin yeteneklerinin bir gösterisinde, bağımlılık, stres kontrolü, hafıza ve hareket gibi davranışlarla ilişkili bir beyin bölgesi olan ventral tegmental bölgedeki GABA reseptörlerinin rolünü araştırmak için gabazin kullandı.

Önceki çalışmalar, beynin bu bölgesindeki GABA reseptörlerinin bir gaz pedalı gibi davranarak fareleri daha aktif hale getirdiğini öne sürüyordu. Şaşırtıcı bir şekilde DART.2, dopamin nöronları üzerindeki GABA reseptörleri için bunun tersinin geçerli olduğunu gösterdi; bu hücrelerdeki GABA reseptörleri bir fren pedalı görevi görerek farelerin sanki eylemleri üzerinde düşünmek için zaman alıyormuşçasına yavaşlamasına neden oldu.

DART.2’nin artan hassasiyeti, araştırmacıların daha basit bir uygulama yolu kullanmasına da olanak tanıdı. Daha önceki çalışmalarda ekip, ilacı amaçlanan hedefe yakın bir yere uygulamak için bir kanül kullanmıştı. Ancak DART’ın yeni sürümüyle bu artık gerekli değil.

Beyin omurilik sıvısı yoluyla ilacın tüm beyinde dolaşmasına izin verdiğini gösterdiler. DART.2 sistemi, ilacı belirli beyin bölgesine ve ilgili hücrelere yoğunlaştırmak için yeterince verimli bir şekilde çalışırken, beynin geri kalanında göz ardı edilebilir hedef dışı etkiler yaşanır.

Tadross, “Artık benzetme, ilgi çekici öğelerin herkesi doğrudan indirimli ürünlere yönlendiren işaretlere sahip olduğu bir Kara Cuma indirimine benziyor” dedi. “İlaçları beynin tamamına dağıttığımızda da aynı şey geçerliydi.”

Klinik araştırmalardaki en iyi uygulamalardan ilham alan ekip, hedef katılımını doğrulamak için yöntemler de geliştirdi. Bunu, herhangi bir ilaçla karıştırılıp eşleştirilebilen floresan izleyicilerle yaptılar; araştırmacıların ilacın nereye ve ne kadar teslim edildiğini görselleştirmesine olanak sağladılar.

Güncellenen araç için son bir test olarak ekip, DART.2’nin beyindeki iki ana sinaptik iletim biçimini hem inhibe edecek hem de güçlendirecek ilaçları hassas bir şekilde sunabildiğini gösterdi. Böylece sadece GABA reseptörlerini bloke etmekle kalmadılar, aynı zamanda onları GABA’ya karşı daha duyarlı hale getirebildiler.

Ayrıca yaklaşımı, beyindeki nöronlar arasındaki bilgi aktarımının çoğunu taşıyan uyarıcı bir nörotransmitter olan glutamatı algılayan AMPA reseptörlerine de genişlettiler.

Tadross ve işbirlikçilerinin zaten DART’ın bir sonraki sürümü için fikirleri var. Bunlardan biri, kan-beyin bariyerini geçebilecek bir sistemin geliştirilmesini içeriyor. Ayrıca canlı hayvanlarda invaziv olmayan görüntüleme kullanarak ilaçların konumunu ve konsantrasyonunu takip etmelerine olanak tanıyan yeni bir izleyici geliştirmek istiyorlar.

Tadross, “2017 yılında DART ile yaptığımız ilk çalışma konseptin bir kanıtıydı” dedi. “Fikir aldatıcı derecede basitti; bir ilacın bir yerde çalışmasını, başka bir yerde işe yaramamasını istedik ve bunu ilaç konsantrasyonunu kontrol ederek yaptık.

“Şimdi, yaklaşımı daha fazla ilaca genişleterek ve sistemi ne kadar büyük ölçüde optimize edebileceğimizi göstererek bir sonraki adımı atıyoruz. Bu çok heyecan verici.”



Kaynak ve İleri Okuma: https://medicalxpress.com/news/2024-06-protein-based-homing-device-precisely.html

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu