Nöroloji

Pediatrik Beyin Tümörlerine Yeni Bakış

Özet: Araştırmacılar pediatrik DIPG tümörleri hakkındaki anlayışımızı ilerlettiler. Çocuklarda oldukça agresif bir beyin tümörü olan DIPG, H3K27M mutasyonu tarafından yönlendiriliyor ve radyasyon tedavisine direnç gösteriyor.

Ekip, bu tümörlerin pürin üretmek için ikili yollar kullandığını ve bunun da tedaviden kaçmalarına yardımcı olduğunu keşfetti. Bu yolları genetik olarak bloke ederek radyasyon tedavisinin etkinliğini arttırdılar.

Ana unsurlar:

  1. DIPG tümörleri H3K27M mutasyonu tarafından yönlendirilir ve radyasyona direnç gösterir.
  2. Bu tümörler, hayatta kalmalarına yardımcı olan pürin üretmek için iki yol kullanır.
  3. Bu yolların engellenmesi, hayvan modellerinde genetik olarak radyasyon tedavisini iyileştirmiştir.

Kaynak: Michigan üniversitesi

Michigan Üniversitesi Sağlık Rogel Kanser Merkezi’ndeki araştırmacılar, pediatrik DIPG tümörlerinin nasıl çalıştığını anlamaya bir adım daha yaklaştı.

Yaygın intrinsik pontin glioma veya DIPG, en agresif pediatrik beyin tümörüdür ve ameliyatın mümkün olmaması ve radyasyondan sonra nüksetme olasılığı nedeniyle tedavisi inanılmaz derecede zordur.

Bu tümörler sıklıkla H3K27M sürücü histon mutasyonu ile tanımlanır. Dr. Daniel Wahl liderliğindeki Rogel araştırmacıları, bu mutasyonun DIPG tümör metabolizmasını ve radyasyon direncini nasıl etkilediğini anlamak istedi.

Bu bir beyni gösterir.
Burada ekip, pürin sentezini engellemek için benzer bir yöntem denedi. Kredi: Nörobilim Haberleri

Radyasyon onkolojisi ve beyin cerrahisi doçenti Wahl, “Bu sorular bizi doğrudan pürin metabolizmasına yönlendirdi” dedi.

Bulgular şu adreste yayınlandı: Kanser ve Metabolizma.

Wahl’ın ekibi daha önce yetişkin glioblastomada pürinlerin nasıl metabolize edildiğini araştırmıştı; pürin metabolizmasının bloke edilmesinin tedavi başarısını nasıl artırdığını görmek için yapılan bir klinik deney de dahil.

Burada ekip, pürin sentezini engellemek için benzer bir yöntem denedi. DIPG hücrelerinde iyi çalışırken, hayvan modellerinde daha az etkileyiciydi.

Wahl, birçok yetişkin glioblastomanın aksine, DIPG tümörlerinin pürin yapmak için iki farklı yola bağlı göründüğünü açıklıyor. Bunu iki rampalı yola benzetiyor.

“Yetişkin GBM’lerde bu rampalardan biri neredeyse inşaat halindeymiş gibi engellenmiş görünüyor. Eğer ikinci rampayı bir ilaçla kapatırsanız, bu tümör için gerçek bir sorundur. Ancak bu pediatrik beyin tümörlerinde her iki rampa da tamamen açık görünüyor. Yani bunlardan sadece birini bloke eden bir ilaç, DIPG’leri gerçekten yavaşlatmaz.”

Bu “ikinci” rampayı bloke edecek bir ilaç mevcut olmasa da Wahl, genetik susturma yoluyla hücre içinde pürin yapımını durdurmayı başardı. Wahl, “Bunu yaptığımızda radyasyon harika çalıştı” dedi.

Baş yazar ve kanser biyolojisi yüksek lisans öğrencisi Erik Peterson da aynı fikirde: “Bu tümörlerin tedaviden nasıl kurtulduğunun daha iyi anlaşılması, onları kendi oyunlarında yenmek ve bu hastalığa sahip çocukların görünümünü iyileştirmek için yeni stratejiler geliştirmek için daha donanımlı olduğumuz anlamına geliyor. ”

Daha sonra araştırmacılar, pediatrik DIPG tümörlerinin neden yetişkin tümörlerden farklı bir rotaya dayandığını ve bunu engelleyecek tedavileri nasıl geliştirebileceklerini daha iyi anlamak için bu bulgulara dayanmak istiyorlar. Araştırma ekibi, bu ek çalışmayla gelecekte hastalar için bu hastalıkta bir ilerleme sağlayabileceklerini umuyor.

Ek yazarlar: Peter Sajjakulnukit, PhD, Andrew J. Scott, PhD, Caleb Heaslip, Anthony Andren, Kari Wilder-Romans, Weihua Zhou, PhD, Sravya Palavalasa, MBBS, PhD, Navyateja Korimerla, PhD, Angelica Lin, Alexandra O’Brien, Ayesha Kothari , Zitong Zhao, Li Zhang, PhD, Meredith A. Morgan, PhD, Sriram Venneti, MD, PhD, Carl Koschmann, MD, Nada Jabado, MD, PhD, Costas A. Lyssiotis, PhD, Maria G. Castro, PhD

Finansman: ChadTough Defeat DIPG Vakfı, Alex’in Limonata Standı, Rogel Kanser Merkezi.

Bu beyin kanseri araştırma haberi hakkında

Soyut

Pürin kurtarma, H3K27M-mutant diffüz orta hat gliomada tedavi direncini arttırır

Arka plan

Yaygın intrinsik pontin gliomaları (DIPG’ler) dahil olmak üzere yaygın orta hat gliomaları (DMG), beyin kanserinin ölümcül bir şeklidir. Bu tümörler genellikle histon H3 üzerinde lizin 27’yi metiyonine (H3K27M) dönüştüren bir sürücü mutasyon taşır. DMG-H3K27M, değişen metabolizma ve standart bakım radyasyonuna (RT) direnç ile karakterize edilir, ancak H3K27M’nin radyasyona metabolik tepkiye ve bunun sonucunda ortaya çıkan tedavi direncine nasıl aracılık ettiği belirsizdir.

Yöntemler

Işınlanmış ve tedavi edilmemiş H3K27M izojenik DMG hücre çizgileri üzerinde metabolomikler gerçekleştirdik ve pürin sentez yolları için H3K27M’ye özgü bir zenginleşme gözlemledik. Kamuya açık hasta verilerinde ve modellerimizde purin sentezi enzimlerinin ekspresyonunun profilini çıkardık, stabil izotop takibi kullanarak purin sentezinin miktarını belirledik ve Tekrar ve RT ile kombinasyon halinde purin sentezi inhibisyonunu kurtarın.

Sonuçlar

DMG-H3K27M hücreleri, pürin metabolizmasını H3K27M’ye özgü bir şekilde aktive eder. Genotoksik tedavinin yokluğunda, H3K27M eksprese eden hücreler daha yüksek nispi aktiviteye sahiptir. Tekrar pürin sentezinde önemli metabolitlerin stabil izotop takibi ve purin kurtarmanın IMP ve GMP’ye hız sınırlayıcı enzimi olan hipoksantin-guanin fosforibosiltransferazın (HGPRT) daha düşük ekspresyonu ile kanıtlanan pürin kurtarmanın belirgin düşük aktivitesi. Engellenmesi Tekrar guanilat sentezi radyosensitize edilmiş DMG-H3K27M hücrelerini in vitro ve in vivo olarak. Işınlanmış H3K27M hücreleri, HGPRT ekspresyonunu ve hipoksantin türevli guanilat kurtarmayı yukarı regüle etti, ancak yüksek guanin türevli kurtarma seviyelerini korudu.

Ekzojen guanin takviyesi, RT kombinasyonu ile tedavi edilen hücrelerde radyosensitizasyonu azalttı ve Tekrar pürin sentezinin inhibisyonu. RT ile birlikte HGPRT’nin susturulması, in vivo DMG-H3K27M tümör büyümesini belirgin şekilde bastırdı.

Sonuçlar

Sonuçlarımız DMG-H3K27M hücrelerinin oldukça aktif purin sentezine dayandığını göstermektedir. Tekrar ve kurtarma sentez yolları. Bununla birlikte, serbest pürin bazlarının olgun guanilatlara oldukça aktif bir şekilde kurtarılması, Tekrar sentetik yol. Pürin kurtarmanın engellenmesinin, DMG-H3K27M tümörlerinde tedavi direncinin üstesinden gelmek için umut verici bir strateji olabileceği sonucuna vardık.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/dipg-brain-cancer-26325/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu