Genetik

Parkinson Hastalığını Kırıyor: Proteinlerin Toplanması Açıklandı

Özet: Hesaplamalı modeller kullanan araştırmacılar, Parkinson hastalığının gelişiminde hayati önem taşıyan alfa-sinüklein proteininin toplanmasını anlamada önemli bir adım attı. Bu çalışma, bu proteinlerin moleküler dinamiklerini ayrıntılı olarak haritalandıran ilk çalışma olup, molekül kalabalıklaşması ve iyonik değişiklikler gibi çevresel faktörlerin topaklanmayı nasıl arttırdığını ortaya koymaktadır.

Ekip, alfa-sinükleinin çeşitli koşullar altında kolektif davranışını simüle ederek hem kalabalık moleküllerin hem de tuzun farklı mekanizmalar yoluyla topaklanmayı etkilediğini keşfetti. Bu araştırma yalnızca nörodejeneratif hastalıklara ilişkin anlayışımızı geliştirmekle kalmıyor, aynı zamanda Parkinson ve Alzheimer gibi durumların önlenmesi ve tedavisine yönelik gelecekteki araştırmaların da önünü açıyor.

Ana unsurlar:

  1. Hesaplamalı modeller, daha kalabalık moleküllerin ve iyonik değişikliklerin, Parkinson hastalığında önemli bir faktör olan alfa-sinüklein protein toplanmasını teşvik ettiğini ortaya koymaktadır.
  2. Çalışma, kalabalıklaştırıcılar ve tuz tarafından tetiklenen farklı toplanma mekanizmalarını gösteren simülasyonlarla, çevresel koşulların protein davranışını önemli ölçüde etkilediğini göstermektedir.
  3. Araştırma, nörodejeneratif hastalıkların anlaşılmasında moleküler dinamiğin önemini vurgulayarak terapötik müdahalelerin araştırılması için yeni yollar sunuyor.

Kaynak: e-Hayat

Araştırmacılar, Parkinson hastalığının gelişiminde önemli bir suçlu olan alfa-sinüklein proteininin birikimini neyin tetiklediğini anlamak için hesaplamalı modeller kullandılar.

Çalışma, bugün Gözden Geçirilmiş Ön Baskı olarak yayınlandı. e-Hayateditörler tarafından, Parkinson hastalığının gelişimini anlamak için gerekli olan alfa-sinüklein zincirlerinin birleşmesinin altında yatan moleküler mekanizmaya ilişkin önemli biyofiziksel bilgiler sağladığı şeklinde tanımlanıyor.

Veri analizi sağlamdır ve metodoloji, doğası gereği düzensiz proteinleri (IDP’ler) içeren diğer moleküler süreçlerin araştırılmasına yardımcı olabilir.

Bu nöronları gösterir.
Bu, proteindeki bazı amino asitlerin muhtemelen kümelenmeyi önlemek için var olduğunu ve proteinlerin kendilerini bu kalıntılar arasındaki etkileşimleri en aza indirecek şekilde yönlendirdiklerini ortaya çıkardı. Kredi: Nörobilim Haberleri

ÜİYOK’ler insan vücudunda önemli roller oynamaktadır. Bu proteinler, gerektiğinde farklı roller üstlenerek esnek bir şekilde işlev görmelerine olanak tanıyan, iyi tanımlanmış bir 3 boyutlu yapıya sahip değildir. Bununla birlikte, bu aynı zamanda onları, özellikle de mutasyona uğradığında, geri dönüşü olmayan birikmeye karşı duyarlı hale getirir.

Bu birikimlerin nörodejeneratif hastalıklar, kanser, diyabet ve kalp hastalığı gibi çeşitli hastalıklarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Örneğin, Alzheimer hastalığı amiloid-beta proteininin birikmesiyle karakterize edilirken Parkinson hastalığı alfa-sinüklein oluşumuyla bağlantılıdır.

Tata Enstitüsü’nde doktora öğrencisi olan baş yazar Abdul Wasim, “Giderek artan sayıda kanıt, doğası gereği düzensiz proteinler ile sıvı-sıvı faz ayrımı veya LLPS, yani yağ ve suyu karıştırdığınızda gördüğünüz fenomen arasında bir bağlantı kurmuştur” diyor. Temel Araştırma, Haydarabad, Hindistan.

“Bu ilgi çekici çünkü LLPS’nin tedavisi olmayan hastalıklara yol açabilecek hücre altı bölmeler oluşturduğu biliniyor.”

Alfa-sinükleinin LLPS’ye maruz kalabileceği ve alfa-sinüklein toplanmasının yakındaki moleküllerden ve çevredeki pH’tan gelen kalabalıktan etkilendiği bilinmektedir. Ancak bu minik agregat proteinlerin kesin etkileşimlerini ve dinamiklerini karakterize etmek zordur.

Tata’da Doçent olan kıdemli yazar Jagannath Mondal şöyle açıklıyor: “Önceki girişimlerde bireysel ÜİYOK’ler simüle edildi, ancak bu simülasyonlar son derece zaman alıcı ve kaynak yoğun olabilir, bu da protein toplanması çalışmasını son teknoloji yazılım ve donanımla bile pratik hale getirebilir.” Temel Araştırma Enstitüsü.

“İri taneli moleküler dinamik simülasyonlar kullandık; bu, daha düşük çözünürlük sunmasına rağmen, bir karışımdaki birden fazla ÜİYOK’ün toplanmasını incelememize olanak sağladı.”

Bu modeli kullanarak yazarlar, farklı koşullar altında damlacıklar içindeki birçok alfa-sinüklein zincirinin kolektif etkileşimini simüle ettiler. İlk olarak, yalnızca suyla karışmış protein zincirlerini inceleyerek, protein zincirlerinin yaklaşık %60’ının serbest kaldığını ve güçlü ve kendiliğinden bir araya toplanma eğilimi göstermediğini buldular.

Daha sonra, çevreyi proteinler için oldukça kalabalık bir alan haline getiren büyük biyolojik moleküller olan bazı ‘kalabalık’ molekülleri eklediler. Alzheimer hastalığında daha önce yapılan çalışmalar, kalabalık ortamlarda protein birikiminin arttığını göstermişti. Beklendiği gibi, kalabalıklaştırıcıların eklenmesi alfa-sinüklein toplanmasının artmasına yol açtı ve serbest proteinlerin sayısı azaldı.

Benzer şekilde ekip, tuz ekleyerek iyonik ortamı değiştirmenin de topaklanmayı desteklediğini buldu. Ancak daha ileri araştırmalar, bu iki çevresel faktörün (kalabalık ve tuz) farklı mekanizmalar yoluyla toplanmaya neden olduğunu ortaya çıkardı.

Karışıma tuz eklemek damlacıkların yüzey gerilimini arttırdı ancak kalabalıklaştırıcı moleküllerin eklenmesinin yüzey gerilimi etkisi olmadı. Bunu bilmek önemlidir, çünkü yüzey gerilimi ne kadar büyük olursa, proteinlerin topaklanma eğilimi de o kadar yüksek olur.

Ayrıca, yüzey gerilimini hafifletmek için damlacıkların birleşmesi, düzensiz proteinleri içeren hastalıkların karakteristiği olan sıvı-sıvı faz ayrılmış (LLPS) damlacıklarda sıklıkla görülür.

LLPS’nin bir özelliği, damlacıklar içindeki protein moleküllerinin geniş bir şekil alması ve hepsinin kendilerini tutarlı bir yönde yönlendirmesidir. Ekip daha sonra simülasyonlarında bunun doğru olup olmadığını görmek için yola çıktı.

Sıvı-sıvı ayrımının yoğun (yüksek derecede konsantre) fazındaki proteinlerin, kalabalık moleküllerin veya tuzun mevcut olup olmadığına bakılmaksızın gerçekten de uzatılmış bir şekle sahip olduğunu buldular; tüm protein molekülleri benzer yönelimlere sahipti; bu da alfa-sinüklein IDP’lerinin ayırt edici özellikleri sergilediğini öne sürüyordu. LLPS fenomeni.

Daha sonra ekip, bu etkileri elde etmek için farklı alfa-sinüklein proteinlerinin birbirleriyle nasıl etkileşime girdiğini bulmak istedi. Protein içindeki farklı amino asitlerin konumunu ve özelliklerini inceleyerek, bunların farklı koşullar altında temasa geçme olasılıklarını hesaplayabilirler.

Bu, proteindeki bazı amino asitlerin muhtemelen kümelenmeyi önlemek için var olduğunu ve proteinlerin kendilerini bu kalıntılar arasındaki etkileşimleri en aza indirecek şekilde yönlendirdiklerini ortaya çıkardı.

Editörler, ele alınması gereken çalışmanın sınırlamaları olduğunu belirtmektedir. Yani, okuyucunun sunulan sonuçlara daha fazla güven duymasını sağlamak için simülasyonların diğer yöntemlerle karşılaştırılmasının geliştirilebileceğini söylüyorlar.

Wasim, “Birlikte, bu sonuçlar hem kalabalıklaştırıcı moleküllerin hem de tuzun alfa-sinüklein toplanmasını güçlendirdiğini ve aynı zamanda ortaya çıkan topakları stabilize ettiğini gösteriyor” diyor.

“Toplanmaya neden olan faktörlerden bağımsız olarak damlacıkların oluşumunu sağlayan etkileşimler aynı kalır.”

Mondal, “Çalışmamız normal alfa-sinükleine odaklandı ve protein içindeki toplanma için hayati öneme sahip anahtar bölgeleri belirledi” diye bitirdi.

“Alfa-sinükleindeki kalıtsal mutasyonların toplanma olasılığını önemli ölçüde arttırdığı düşünülüyor. Protein dizisinde küçük değişiklikler içeren bu mutasyonlar, bu sürecin moleküler temelinin anlaşılmasının önemini vurgulamaktadır.”

Bu Parkinson hastalığı araştırma haberi hakkında

Soyut

Çeşitli Çevresel Karışıklıkların Ortasında α-Sinüklein Toplanmasının Modülasyonu

İçsel olarak düzensiz protein A-Sinüklein (AS), anormal toplanma eğiliminden dolayı Parkinson hastalığına karışmaktadır. Toplanmasının özelliklerini belirlemek amacıyla burada çok zincirli birleşme sürecini hesaplamalı olarak simüle ediyoruz. ASulu ortamda ve çeşitli çevresel bozulmalar altında S.

Özellikle, toplama ASulu ve çeşitli çevresel koşullardaki S, protein agregatları içinde sıvı-sıvı faz ayrımına (LLPS) benzeyen belirgin konsantrasyon farklılıklarına yol açtı. Hem salin hem de kalabalık ortamlar LLPS eğilimini arttırdı.

Ancak yüzey gerilimi AS damlacığı kalabalıklaştırıcılara (entropi güdümlü) ve tuza (entalpi güdümlü) farklı tepki verir. Konformasyonel analiz, IDP zincirlerinin agregalar içinde genişletilmiş konformasyonları benimseyeceğini ve zincirler arası elektrostatik itmeleri en aza indirmek için karşılıklı dik yönelimleri koruyacağını ortaya koymaktadır.

Damlacık stabilitesinin, C-terminal bölgelerinde zincir içi etkileşimlerin azalmasından kaynaklandığı bulunmuştur. AS, zincirler arası kalıntı-kalıntı etkileşimlerini teşvik ediyor. Şaşırtıcı bir şekilde, bir grafik teorisi analizi şunları tanımlar: küçük dünya benzeri ağlar çevresel koşullardaki damlacıklar içinde, bu da zincirler arasında fikir birliğine dayalı etkileşim modellerinin yaygınlığını ortaya koyuyor.

Bu bulgular birlikte, moleküler gramer ile çevreye bağımlı incelikli toplanma davranışı arasında hassas bir denge olduğunu göstermektedir. AS.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/parkinsons-alpha-synuclein-aggregation-25853/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu