Otofajinin Farmakolojik Modülasyonu, Amyotrofik Lateral Sklerozun (ALS) Deneysel Modellerinde Mutant SOD1G93A’nın İndüklediği Nörotoksisiteyi Önler

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), serebral korteks, beyin sapı ve omurilikte hem üst hem de alt motor nöronların ilerleyici kaybından kaynaklanan ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. Şu anda, ALS tedavisi için FDA tarafından onaylanmış sadece iki ilaç, Riluzole (Rilutek) ve Edaravone (Radicava) bulunmaktadır. Bu iki ilaç, sadece birkaç aylık yaşam süresi ile çok pahalıdır. Şu ana kadar ALS’nin tedavisi yok. Motor nöronlarda anormal protein agregasyonu, ALS’nin hücre içi bir özelliğidir. Protein homeostazındaki bozukluk, ALS’nin başlamasına ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Otofaji, yanlış katlanmış proteinlerin parçalanmasında önemli bir rol oynar, böylece kümelenmelerini önler. Otofajinin farmakolojik manipülasyonu, ALS tedavisi için yeni bir terapötik yaklaşım olarak önerilmiştir. Yeni bir indol alkaloid türevi olan IADB’nin, otofaji modülasyon potansiyeli ile mitokondriyal koruma ve kardiyoproteksiyon uyguladığı bildirilmiştir. Bu çalışmamız, IADB’nin SOD1’de terapötik potansiyele sahip olup olmadığını incelemeye çalıştı.^G93AALS’nin ilişkili deneysel modelleri. IADB’nin SOD1’in temizlenmesini destekleyebileceğini bulduk^G93A SOD1 ile transfekte edilmiş motor nöron benzeri NSC-34 hücrelerinde mitokondriyal reaktif oksijen türlerinin (mtROS) aşırı üretimini toplar ve azaltır^G93A. ALS’nin bir SOD1-G93A fare modelinde IADB’yi daha da inceledik. IADB uygulaması, hastalığın son aşamasına kadar 55 günlük yaşta başladı. IADB tedavisi, LC3-II seviyelerini önemli ölçüde arttırdı ve insan SOD1 seviyelerini ve SOD1’in omuriliklerinde p62 ekspresyonunu azalttı^G93A fareler, IADB tedavisinin otofaji aktivasyonunu indükleyebileceğini ve bu ALS fare modelinde mutant SOD1 agregatlarının temizlenmesini destekleyebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, IADB tedavisi, mikroglia ve astrositlerin aktivasyonunu hafifletebilir ve SOD1’in omuriliğinde mitokondriyal oksidatif hasarı azaltabilir.^G93A fareler. Son olarak, bir fare ALS modelinde IADB tedavisinin motor performansı iyileştirebileceğini ve hastalığın başlangıcını ve ilerlemesini geciktirebileceğini gösterdik. IADB’nin nöroprotektif etkileri, esas olarak otofajiyi teşvik edici özelliğinden kaynaklanabilir.

Yazının devamına buradan ulaşabilirsiniz