Genetik

Otizm Spesifik Genle Bağlantılı Sosyal Zorluklar

Özet: Araştırmacılar, GTF2I geninin Williams sendromundaki rolüne ve otizm spektrum bozukluklarındaki zıtlığına odaklanarak sosyal davranışın genetik temellerine ışık tuttu.

Beyin organoitleri oluşturmak için insan pluripotent kök hücrelerini kullanan çalışma, GTF2I’deki değişikliklerin sosyal etkileşim yeteneklerinde belirgin farklılıklara yol açabileceğini ortaya koyuyor; bu, artan hücre ölümü ve bu geni olmayan organoidlerdeki sinaptik kusurlarla kanıtlanıyor.

Bu keşif, yalnızca sosyal davranış farklılıklarına ilişkin anlayışımızı geliştirmekle kalmıyor, aynı zamanda otizmle ilişkili sosyal bozukluklara yönelik potansiyel tedavilerin kapısını açarak, sosyal işlevselliğin iyileştirilmesi için yeni umutlar sunuyor. Araştırma, GTF2I ifadesinin dengesini açıklayarak aynı zamanda insanın sosyal evrimi ve işbirliğine ilişkin anlayışımıza da katkıda bulunuyor.

Ana unsurlar:

  1. GTF2I’nin Merkezi Rolü: GTF2I geninin sosyal davranışta önemli bir faktör olduğu, Williams sendromunda görülen aşırı sosyallikle bağlantılı olduğu ve otizmle tezat oluşturduğu tespit edilmiştir.
  2. Beyin Organoid İçgörüleri: Beyin organoidlerini kullanan araştırmalar, GTF2I yokluğunun, artan hücre ölümü ve sinaptik kusurlar dahil olmak üzere önemli sinirsel gelişim sorunlarına yol açtığını göstermiştir.
  3. Tedavi Geliştirme Potansiyeli: Bulgular, GTF2I ifadesini modüle eden ve potansiyel olarak otizmli bireylerin sosyal etkileşimlerini artırmalarına yardımcı olan tedaviler oluşturma olasılığını öne sürüyor.

Kaynak: UCSD

Nörogelişimsel bozukluğu olan Williams sendromuna sahip bireyler, girişken bir “kokteyl partisi” kişiliğine sahipken, zıt genetik değişime sahip olanlar ise bunun tersine, otistik özelliklere sahip olma eğilimindedir ve sosyal olarak mücadele etmeye eğilimlidir.

Artık Kaliforniya San Diego Üniversitesi Sanford Kök Hücre Enstitüsü’ndeki araştırmacıların yeni bulguları sayesinde bilim insanları bunun nedenini daha iyi anlıyor.

27 Şubat 2024’te yayınlanan araştırma Hücre RaporlarıBu, insan kişiliğindeki farklılıkları açıklamaya yardımcı olabilir ve hatta bazı otizmli bireylerin toplumda daha iyi işlev görmesini kolaylaştıracak bir tedavinin geliştirilmesine yol açabilir.

Bu bir çocuğu ve DNA'yı gösteriyor.
Ancak Williams sendromunun sosyal açıdan güçlü yönleri iki ucu keskin bir kılıçtır. Görünüşte paradoksal olan bu duruma sahip kişiler yabancı tanımazlar ve bu da onları istismar ve zorbalığa karşı özellikle savunmasız hale getirir. Kredi: Nörobilim Haberleri

Genellikle “otizmin zıttı” olarak anılan Williams sendromu, 7q11.23 kromozomal bölgesindeki yaklaşık 25 genin silinmesinden kaynaklanan nadir bir genetik durumdur. Bu değişiklik, kalp hastalığı ve gelişimsel gecikme gibi bir takım semptomlara neden olur. Tipik olarak ortalamanın altındaki IQ’yu maskeleyen yüksek sosyallik, konuşkanlık ve kelime dağarcığı ile dikkat çekici derecede ilgi çekici bir kişiliğe sahiptir.

Ancak Williams sendromunun sosyal açıdan güçlü yönleri iki ucu keskin bir kılıçtır. Görünüşte paradoksal olan bu duruma sahip kişiler yabancı tanımazlar ve bu da onları istismar ve zorbalığa karşı özellikle savunmasız hale getirir.

Bazı insanların DNA’sı, 7q11.23 kromozomal bölgesindeki genlerin silinmesi yerine, kopyalanma özelliğine sahiptir ve bu da Williams sendromlu bireylerin sergilediği davranışların tam tersi davranışlarla sonuçlanır. 7q11.23 kopyalama sendromu olarak bilinen bu karşıt nadir genetik değişikliğe sahip olanlar, genellikle otizm, sosyal fobi ve seçici konuşmazlık gibi semptomlarla karşılaşıyor.

Williams sendromunun altında yatan daha geniş genetik bölge daha önce incelenmiş olsa da, UC San Diego’daki bilim adamları, özellikle bir genin (GTF2I) hastalıkta görülen sosyal çeşitlilikten ağırlıklı olarak sorumlu olduğunu öne sürdüler.

UC San Diego Entegre Uzay Kök Hücre Orbital Araştırma Merkezi’nin doktora direktörü ve makalenin baş yazarı Alysson Muotri, “Bu geni önyargı geni olarak tanımlamayı seviyorum” dedi. “O olmadan dünyadaki herkes senin arkadaşındır.”

Rolü hakkında daha fazla bilgi edinmek isteyen araştırmacılar, insan pluripotent kök hücrelerini kullanarak fetal gelişim sırasında insan beynini taklit eden mini organlar (eksi GFT2I) yarattılar. 2 aylıkken, bu sözde beyin organoidleri GTF2I’ye sahip olanlardan daha küçüktü.

Aslında, gen kaybının hücre ölümünün artmasına, elektriksel aktivitenin azalmasına ve nöronların birbirleriyle iletişim kurmasını sağlayan elektrokimyasal bağlantılar olan sinapslarda kusurlara yol açtığını buldular.

Araştırmacılar, GTF2I genindeki değişikliğin neden beyni bu şekilde etkilediğini hala tam olarak anlayamıyorlar. Ekip, artan hücre ölümünün beyindeki hücre sayısını ve dolayısıyla elektriksel aktivitesini azalttığını öne sürüyor. Genin sinapsların onarılmasına da yardımcı olması da mümkündür; bu da genin olmadığı sinapsların daha fazla sayıda onarılamayan sinapslara sahip olduğu anlamına gelir.

Otizmli bazı kişiler için daha iyi bir tedavi umudu

Muotri, yüzlerce genin otizmle bağlantılı olduğunu ancak GTF2I’nin “sosyalleşmeyi daha doğrudan düzenlediğinin farkında olduğumuz tek gen” olduğunu söyledi. Yeni araştırma, sosyallik söz konusu olduğunda genin fetal beyin gelişimindeki ana oyuncu olduğunu öne sürüyor. Aslında Williams ya da 7q11.23 duplikasyon sendromu olmayan bireyler (yani çoğumuz) dengeli bir GTF2I gen dozajına sahiptir ve ne hiper ne de hipososyaldirler.

Yeni çalışmanın bulguları, GTF2I eksikliği olan hayvanlarda aşırı sosyalliği gösteren önceki çalışmalarla uyumludur. Örneğin, bu gene sahip olmayan meyve sinekleri, genellikle zorunlu olan “sosyal kabarcık” olmadan birlikte yemek yemeyi tercih ederler ve geni silinmiş fareler çoğundan daha dost canlısıdır.

Dahası, inanılmaz bir şekilde, GTF2I’nin işlevini kontrol eden (potansiyel olarak onu kapatan) bir gende yapılan değişiklikler, vahşi kurtlarla karşılaştırıldığında evcil köpeklerin sevgi dolu, dost canlısı yapısından en azından kısmen sorumlu olabilir.

Muotri’nin ekibinin bulguları sayesinde, GFT2I bağlantılı otizmi olan kişiler için umut ufukta görünebilir. Araştırma, ifadesini düzenleyen ve etkilenen bireyler için sosyal etkileşimi kolaylaştıran bir ilacın potansiyel gelişiminin önünü açtı.

Bu tür bir tedavi aynı zamanda epigenom tarafından “kapatılmış” normal bir GFT2I genine sahip olanlara, yani genlerimizin gelişim sırasında ve yaşam boyu nasıl ifade edildiğini değiştiren biyokimyasal düzenleyicilere de yardımcı olabilir.

Muotri, ekibin çalışmasının insan sosyalliğinin evrimine de ışık tuttuğunu ileri sürüyor. İnsanların en yakın evrimsel akrabası olan şempanzeler sosyaldir ancak bir dereceye kadar sosyaldirler ve aynı anda yalnızca birkaç şempanzeyle uğraşmayı tercih ederler. Öte yandan insanlar, “birbirimizi gerçekten tanımadan birbirimize güvendiğimiz büyük topluluklar yaratıyor” dedi. Örnek bir örnek: “Bir uçağa girdiğinizde pilot lisansını görmeyi istemezsiniz.”

GFT2I, “büyük olasılıkla insanların topluluğa güvendiğimiz ancak bazen birbirimize aynı derecede güvenmediğimiz bu güvenli dengeyi elde etmesine yardımcı olan genler arasında yer alıyor” diye ekledi. “İnsanlarda diğer türlerde göremediğiniz ince bir sosyalleşme ayarı var.”

Sonuç olarak etkili işbirliği yapma yeteneği ortaya çıkıyor ve Muotri, böyle bir işbirliğinin insanlığın en büyük başarılarının anahtarı olduğunu ileri sürüyor: “İşbirliği yaptığımızda aya bir insan gönderebiliriz. İşbirliği yaptığımızda insan genomunun şifresini çözebiliriz. Çünkü birlikte çalışıyoruz.”

Araştırmanın ortak yazarları arasında hepsi UC San Diego’dan Jason W. Adams, Annabelle Vinokur, Janaina S. de Souza, Charles Avusturya, Bruno S. Guerra, Roberto H. Herai ve Karl J. Wahlin yer alıyor.

Finansman: Çalışma kısmen Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edildi (bağışlar R01MH100175, R01NS105969, P01 NICHD033113, MH123828, R01NS123642, R01MH127077, R01ES033636, R21MH128827, R01AG078959, R01DA0) 56908, R01HD107788, R01HG012351, R21HD109616, R01MH107367 ve 5T32GM007198, 1-DP2 -OD006495-01), Amerika Birleşik Devletleri Savunma Bakanlığı (W81XWH2110306) ve CARTA Bursu.

Bu sosyal sinir bilimi, OSB ve genetik araştırma haberleri hakkında

Soyut

kaybı GTF2I nörogelişimin insan hücresel modellerinde nöronal apoptozu ve sinaptik azalmayı teşvik eder

Öne Çıkanlar

  • GTF2I-KO organoidleri sinaptik fonksiyon ve apoptozda transkriptomik değişiklikler gösterir
  • GTF2I-KO nöral progenitörleri daha yüksek proliferasyon oranları sergiliyor
  • GTF2I-KO nöronları sinaptik bütünlüğü azalttı ve apoptozu arttırdı
  • GTF2I-KO organoidleri daha az sinaptik proteine ​​ve azalmış elektriksel aktiviteye sahiptir

Özet

7q11.23’te 26-28 genin hemizigot kaybının neden olduğu nörogelişimsel bir bozukluk olan Williams sendromuna (WS) sahip bireyler, karakteristik olarak hipersosyal bir fenotipi tasvir eder.

Bu genlerden birindeki kopya sayısı varyasyonları ve mutasyonlar, GTF2I, değişen sosyallikle ilişkilidir ve WS’deki hipersosyalliğin temelini oluşturduğu öne sürülmektedir. Ancak katkısı GTF2I İnsanın nörogelişimine etkisi tam olarak anlaşılamamıştır.

Burada, sinir öncüleri, nöronlar ve üç boyutlu kortikal organoidler de dahil olmak üzere insan hücresel nörogelişim modelleri, CRISPR-Cas9 tarafından düzenlenen modellerden farklılaşıyor GTF2I-Nakavt (GTF2I-KO) pluripotent kök hücrelerin rolünü araştırmak için GTF2I insan nörogelişiminde. GTF2I-KO progenitörleri artan çoğalma ve hücre döngüsü değişiklikleri sergiler.

Kortikal organoidler ve nöronlar, sinaptik yapısal işlev bozukluğu ve çoklu elektrot dizisinde azalmış elektrofizyolojik aktivite dahil olmak üzere artan hücre ölümü ve sinaptik düzensizlik göstermektedir.

Bulgularımız, sinaptik devre bütünlüğündeki değişikliklerin, beyindeki değişiklikler arasındaki bağlantının belirgin bir aracısı olabileceğini düşündürmektedir. GTF2I ve insan sosyalliğinin fenotipik ifadesindeki çeşitlilik.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/autism-social-genetics-25685/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu