Otizm Gelişimiyle Bağlantılı Genetik, İlaç Reaksiyonları ve Çevresel Faktörler

Özet: İşbirlikçi bir araştırma çalışması, otizm spektrum bozukluğunun (ASD) başlangıcını etkileyen çevresel faktörleri daha derinlemesine araştırdı. Valproat ile tedavi edilen bir fare modelini kullanan araştırmacılar, farenin prefrontal lobunda bilinen bir OSB etkeni olan Rnf146 geninin ekspresyonunda bir artış gözlemlediler.

Bu, çeşitli OSB modellerinde görülen bir olgu olan, otistik davranış kalıpları ve ön lobdaki bozulmuş nörotransmitter dengesi ile ilişkilendirildi. Bulgular, OSB’nin daha iyi anlaşılması, erken teşhis ve tedavi yaklaşımlarının önünü açıyor.

Ana unsurlar:

1. Valproat maruziyetinden etkilenen Rnf146 geni, fare modelinde gösterildiği gibi otizmde çok önemli bir rol oynar.
2. Fare modelinin ön lobunda gözlemlenen nörotransmiter dengesizliği, diğer otizm modellerinde tipik olarak görülenleri yansıtmaktadır.
3. Bilim ve BİT Bakanlığı tarafından finanse edilen bu çığır açıcı araştırma, Ağustos 2023’te “Deneysel ve Moleküler Tıp” dergisinde yayınlandı.

Kaynak: DGIST

DGIST (Başkan Kuk Yang) Yeni Biyoloji Bölümü’nden Profesör Minsik Kim liderliğindeki araştırma ekibi, 17’sinde (Perşembe) yaptıkları ortak çalışmayla otizm spektrum bozukluğunun oluşum mekanizmasını etkileyen çevresel faktörleri belirlediklerini duyurdu. Seul Ulusal Üniversitesi’nden Profesör Yongsuk Lee, Kore Üniversitesi’nden Profesör Junyong Ahn ve Konkuk Üniversitesi’nden Chanyeong Shin liderliğindeki araştırma ekipleriyle.

Otizm spektrum bozukluğu, tipik olarak erken çocukluk döneminde ortaya çıkan, normal sosyal iletişim ve etkileşimleri gerçekleştirememe nedeniyle davranış kalıplarının, ilgi alanlarının ve aktivite aralığının kısıtlandığı ve tekrarlandığı nörogelişimsel bir bozukluktur. Bazı araştırmalara göre her 50 ila 60 çocuktan 1’inde spektrum bozukluğu var ve bu da onları oldukça yaygın kılıyor.

Otizm spektrum bozukluğunun genetik faktörlerin yanı sıra şiddetli enfeksiyon veya hamilelik sırasında belirli ilaç türlerine maruz kalma gibi çeşitli çevresel faktörlerden kaynaklandığı bilinmektedir.

Bu arada Konkuk Üniversitesi’nden Profesör Chan-yeong Shin’in araştırma ekibi tarafından yürütülen önceki bir araştırma, valproatın hamilelik sırasında kullanıldığında fetüsün beyin gelişimini etkileyebileceği için otizm spektrum bozukluğuyla potansiyel olarak ilişkili olabileceğini keşfetti. Bununla birlikte, terapötik ilaçların geliştirilmesi, moleküler hedefe yönelik araştırma eksikliği nedeniyle zorluklarla karşı karşıya kalmıştır.

Böylece, Profesör Minsik Kim’in araştırma ekibi, Profesör Shin’in araştırma ekibi tarafından geliştirilen valproat ile tedavi edilen fare modelini kullanarak, Profesör Ahn’ın Kore Üniversitesi’ndeki araştırma ekibiyle birlikte bir çoklu omik analizi gerçekleştirdi.

Sonuçlar, otizm spektrum bozukluğunu etkilediği bilinen Rnf146 geninin ekspresyonunun, otizmli fare modelinin prefrontal lobunda valproata karşı olumsuz reaksiyon nedeniyle arttığını gösterdi. Ayrıca, Profesör Lee’nin Seul Ulusal Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki araştırma ekibiyle ortak bir çalışmayla Rnf146 gen ekspresyon modeli kullanılarak otistik davranış kalıpları gözlemlendi.

Fare modelinin ön lobunda uyarıcı ve inhibitör nörotransmiterler arasındaki dengenin bozulduğu keşfedildi. Seul Ulusal Üniversitesi’nden Profesör Lee şunları söyledi:

“Bu fenomen diğer otistik modellerde de yaygın olarak gözlemlendiğinden, bu araştırma otizmin yaygın nedeninin belirlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunuyor.”

Bu çalışmanın bulgularının, otizm spektrum bozukluğuyla ilgili mekanizmanın daha iyi anlaşılmasına yardımcı olması ve hatta otizm spektrum bozukluğunun erken teşhis ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine katkıda bulunması bekleniyor.

Profesör Kim, “Otizm spektrum bozukluğunun çekirdek ağını belirlemek ve tedavi hedeflerini keşfetmek için diğer kurumlarla ortak çalışmalarla multi-omik analiz kullanarak çeşitli gelişimsel bozukluk modelleri üzerindeki araştırmalarımıza devam edeceğiz ve model organizmalar üzerinde kapsamlı araştırmalar yürüteceğiz. ”

Konkuk Üniversitesi’nden Profesör Shin şunları ekledi: “Araştırma sonuçlarının, çevre kirliliğinin otizme neden olma olasılığı ve ilgili mekanizmalar üzerine gelecekteki araştırmaların temeli olması bekleniyor.”

Kore Üniversitesi’nden Profesör Ahn, “Özellikle çoklu omik teknolojisinin, beyin gelişim sürecinde yeni bir moleküler ağın keşfedilmesinde ve çeşitli otistik modellerin kritik düzenleyici genlerinin bulunmasında yaygın olarak kullanılması bekleniyor.”

Bilim ve BİT Bakanlığı tarafından finanse edilen bu araştırmanın bulguları 1 Ağustos 2023’te “Deneysel ve Moleküler Tıp” (IF 12.800, JCR %4,8) dergisinde yayınlandı.

Bu otizm araştırma haberi hakkında

Soyut

Otizm spektrum bozukluğunun VPA kaynaklı fare modelinde Rnf146 yukarı regülasyonu yoluyla Wnt / β-katenin sinyal yolunun düzensizliği

Otizm spektrum bozukluğu (ASD), sosyal davranış ve iletişimde bozulma, tekrarlayan davranışlar ve sınırlı ilgilerle ilişkili nörogelişimsel bir bozukluktur.

Genetik faktörlerin yanı sıra doğum öncesi ilaç maruziyeti gibi çevresel faktörler de OSB’nin gelişimine katkıda bulunmaktadır. Ancak bu doğum öncesi faktörlerin yetişkinlik döneminde nasıl davranış bozukluklarına yol açtığı açık değildir.

OSB patogenezini moleküler düzeyde aydınlatmak için, yaygın olarak kullanılan bir OSB hayvan modeli olan uteroda valproik aside (VPA) maruz bırakılan farelerin prefrontal korteksinde (PFC) yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi bazlı kantitatif proteomik analiz gerçekleştirdik.

VPA’ya maruz kalan farelerde farklı şekilde eksprese edilen proteinler (DEP’ler), OSB hastalarının ölüm sonrası korteksinden farklı şekilde eksprese edilen genler dahil olmak üzere, OSB risk genleriyle önemli ölçüde örtüşme gösterdi.

DEP’lerin fonksiyonel açıklamaları, VPA’ya maruz kalan farelerde Rnf146’nın yukarı regülasyonu ile düzensiz olan Wnt/β-katenin sinyal yolunda önemli bir zenginleşme ortaya çıkardı.

Tutarlı bir şekilde, PFC’de Rnf146’nın aşırı ekspresyonu, yetişkin farelerde sosyal davranışları bozdu ve Wnt sinyal yolunu değiştirdi. Ayrıca, Rnf146’yı aşırı eksprese eden PFC nöronları, sosyal davranışın bozulmasının altında yatan uyarıcı sinaptik iletimin arttığını gösterdi.

Bu sonuçlar, Rnf146’nın sosyal davranış için kritik olduğunu ve VPA’ya maruz kalan farelerde sosyal açıkların altında Rnf146 düzensizliğinin yattığını göstermektedir.