Opioid Olmayan Ağrı Gidericinin Kilidini Açmak: Asetilkolinin Kullanılmayan Potansiyeli

Özet: Araştırmacılar ağrı yönetimi alanında çığır açan bir keşfi ortaya çıkardılar: beyinde opioidlere benzer rahatlama sağlayan ancak bağımlılık riski olmayan alternatif bir yol. Bu mekanizma, beynin ventrolateral periakuaduktal gri (vlPAG) bölgesindeki nörotransmitter asetilkolinden yararlanır.

Ekip, asetilkolin reseptörü alfa-7’yi (⍺7) hedefleyerek farelerde, hatta opioidlere toleranslı olanlarda bile kalıcı bir analjezik etki gözlemledi. Bu bulgu, potansiyel olarak ağrı tedavisinde devrim yaratan ilaç geliştirme için yeni fırsatlar sunuyor.

Ana unsurlar:

1. vlPAG’deki asetilkolin reseptörü alfa-7 (⍺7), uyarıldığında uzun süreli bir analjezik etki sağlar.
2. Opioid olmayan bu mekanizma, opioid toleransı olan hayvanlarda bile etkili olmaya devam ediyor ve bağımlılık yapıcı özelliklerden yoksun.
3. Yeni keşif, asetilkolin veya ⍺7 reseptörlerini hedef alan analjeziklerin geliştirilmesi için yollar açıyor ve opioidlere benzer bir rahatlama sağlıyor ve hiçbir dezavantaja sahip olmuyor.

Kaynak: Chicago Üniversitesi

Amerika Birleşik Devletleri’ndeki opioid salgını, bireylere ve topluluklara hesaplanamaz bir zarar vererek alternatif ağrı kesicilere acil bir ihtiyaç yarattı. Opioid olmayan tedavilerin araştırılması, yalnızca bağımlılık ve aşırı doz risklerini azaltmak için değil, aynı zamanda hastalarda toleransa ve diğer zorlayıcı yan etkilere neden olmadan etkili kalan ağrı yönetimi araçlarının geliştirilmesi açısından da çok önemlidir.

Chicago Üniversitesi’nde yapılan yeni bir araştırma, farelerin beyninde, opioidlere karşı tolerans geliştiren hayvanlarda bile ağrıyı hafifleten alternatif bir sinyal yolu tespit etti.

Çalışma, şu tarihte yayınlandı: Nöron Eylül ayında ayrıca, bu yolla ağrının hafifletilmesinin toleransı tetiklemediğini, tedavi durdurulduktan sonra yoksunluk belirtileri yaratmadığını ve ödül sistemlerini etkinleştirmediğini, bağımlılık riskini sınırladığını ve bunu etkili, opioid olmayan bir gelişme için uygun bir yol haline getirdiğini gösterdi. ağrı kesici.

UChicago Anestezi ve Yoğun Bakım Profesörü ve yeni araştırmanın kıdemli yazarı Daniel McGehee, “Opioid olmayan tedavilerin birden fazla kategorisi var, ancak kötü haber şu ki, şu anda ağrı giderme düzeyi açısından hiçbir şey opioidlerle kıyaslanamaz” dedi. çalışmak.

“Herhangi bir alternatif memnuniyetle karşılanacak bir seçenektir ve burada, opioid aktivitesinde gördüğümüze benzer bir rahatlama sağlayabilen, olumsuz yanları olmayan ağrı kontrol devresi bulduk.”

Ağrıyı hafifletmek için farklı bir devre

Ventrolateral periaqueductal gri (vlPAG), ağrıyı kontrol eden sistemlerin önemli bir kavşak noktası olarak hizmet veren beyindeki bir alandır. Önceki araştırmalar, bu bölgeyi hedef alan elektriksel stimülasyon ve farmakolojik tedavilerin ağrıyı hafifletebildiğini göstermişti; ancak beynin bu kısmındaki aktivite değişiklikleri yoluyla ağrıyı değiştiren opioid olmayan devreler daha az araştırılmış durumda.

Bu devrelerden biri, beynin birçok bölümündeki aktiviteyi etkileyen nörotransmiter asetilkolini içerir. Asetilkolin reseptörlerini hedeflemek ağrı tepkilerini değiştirebilir, ancak doğal olarak üretilen asetilkolinin vIPAG’deki ağrı kontrol devresini düzenlediği mekanizmalar henüz araştırılmamıştır.

UChicago Nörobiyoloji Komitesi’nde daha önce yüksek lisans öğrencisi olan, şu anda Harvard Tıp Fakültesi’nde doktora sonrası araştırmacı olan ve yeni çalışmanın ilk yazarı olan PhD McGehee ve Shivang Sullere, beynin bu bölgesinde asetilkolinin nasıl salındığının dinamiklerini araştırdı. inflamasyon, kronik nöropati veya akut ağrı gibi çeşitli ağrı durumları.

McGehee’nin laboratuvarı 2017’de vIPAG’de alfa-7 (⍺7) adı verilen bir asetilkolin reseptörünü hedeflemenin analjezik etki ürettiğini gösteren bir makale yayınladı. Acı verici bir senaryoda vücudun bundan yararlanıp daha fazla asetilkolin salması beklenebilir, ancak araştırmacılar bunun yerine tam tersi etkiyi gördü; asetilkolin bastırılıyordu. Ekip daha sonra bunun nasıl ve neden olduğunu anlamak için yola çıktı.

⍺7 reseptörü genellikle uyarıcı bir reseptördür, yani sinir sisteminde daha fazla aktivite üretir. Ancak araştırmacılar farelere ⍺7’yi uyaran bir ilaç enjekte ettiğinde, hücrelerin başlangıçtaki heyecanlı durumu hızla yerini uzun süreli bir sessiz duruma bıraktı ve birkaç saat süren bir analjezik etki yarattı.

McGehee, “Bu çok büyük ve son derece beklenmedik bir sonuçtu” dedi. “Kalıcı engelleme bizim radarımızda değildi. Bu benim için her zaman bir muammaydı ancak potasyum kanalı fonksiyonunu değiştiren ve bu hücrelerin kapanmasına neden olan başka bir sinyal yolunun devreye girdiğini gördük.”

Ekip, opioidlere toleransı olan farelerde asetilkolini artırmanın etkilerini test ettiğinde aynı uzun süreli analjezik etkileri gördü. Bunun nedeni, asetilkolin reseptörünün, opioidler tarafından kullanılandan farklı bir yolun parçası olmasıdır; ikisi bağımsız olarak çalışır ve opioid devrelerinde tolerans gelişirse, asetilkolinin etkileri değişmez.

Hayvanlar ayrıca, ağrının yokluğunda daha fazla asetilkolini uyaran ilacı aldıkları ortamı tercih etme veya bağımlılık belirtisi göstermediler; bu da ilacın bağımlılık yapıcı özelliklere sahip olmadığının iyi bir işareti.

Ayrı görüntüleme deneyleri ayrıca ⍺7’yi eksprese eden hücrelerdeki daha yüksek aktivite seviyelerinin, hayvanların yaşadığı daha yüksek ağrı seviyeleriyle ilişkili olduğunu gösterdi: aynı hücreler baskılandığında ağrı da azaldı.

“Bu hücreler yalnızca ağrıyı dindirmekle kalmıyor, aynı zamanda organizmanın acı durumunu da doğru bir şekilde yansıtıyor. Görüntüleme yöntemleri aracılığıyla vlPAG’deki bu nöronları ve asetilkolini tekrarlanabilir bir şekilde izleyebiliyoruz. Bu bize bir organizmanın ağrı durumu için değerli bir biyobelirteç sağlıyor” dedi Sullere.

“Asetilkolinin bu keşfedilmemiş rolü aynı zamanda kronik ağrı durumlarının gelişimine katkıda bulunan merkezi duyarlılaşma süreçlerindeki potansiyel rolüne de işaret ediyor. Asetilkolin sinyalini değiştirmek, ağrıyı hafifletme ve kronik ağrı durumunun oluşmasını önleme fırsatı sağlar.”

Yeni ağrı giderici ilaçlar için fırsatlar

Bu çalışmanın sonuçları, asetilkolin salınımını uyararak veya ⍺7 reseptörlerini hedefleyerek yeni ağrı giderici ilaçlar geliştirmek için birçok fırsata işaret ediyor. McGehee, bu reseptörleri hedef alan ilaçların birçok hastalık için test edildiğini ancak henüz ağrı kesici olarak test edilmediğini söyledi.

“Bu, analjeziklerin yeni gelişimi için potansiyel olarak değerli bir hedeftir” dedi. “Bu hücreleri engellemenin ağrıyı kontrol etmek açısından önemli olduğunu görüyoruz ve bu, opioidlerde gördüğümüze benzer derecede güzel çalışan çok derin bir mekanizma.”

Finansman: “Opioid Toleransına Rağmen Ağrıyı Hafifleten Kolinerjik Devre” adlı çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından desteklendi (R21DA046184, R21NS120582 ve R21NS110371 bağışları). UChicago’nun eski bir öğrencisi olan ve şu anda Wisconsin Üniversitesi, Madison’da MD/Doktora programında olan Alissa Kunczt ek bir yazardı.

Bu ağrı ve nörofarmakoloji araştırma haberleri hakkında

Soyut

Opioid toleransına rağmen ağrıyı hafifleten kolinerjik devre

Öne Çıkanlar

• Akut ve kronik ağrı ventrolateral periakuaduktal gride (vlPAG) ACh’yi azaltır
• PPTg’yi etkinleştirme^CHAT+ → vlPAG projeksiyonları somatik ve duygusal ağrı davranışlarını hafifletir
• α7 nAChR’ler vlPAG’i inhibe ederek bu analjezik etkilere aracılık eder^GABA+ nöronlar
• Bu kolinerjik devrenin analjezik gücü, opioid toleransına rağmen korunur

Özet

Kronik ağrı, etkilenen bireyler ve toplum için çok büyük bir yüktür. Opioidler ağrıyı etkili bir şekilde hafifletmesine rağmen, önemli olumsuz sonuçlar bunların faydasını ve etkinliğini sınırlamaktadır. Alternatif ağrı kontrol mekanizmalarını araştırmak için, azalan ağrı modülasyonu için kritik bir bağlantı noktası olan ventrolateral periakuaduktal grideki (vlPAG) kolinerjik sinyallemeyi araştırdık. Biyosensör analizleri, ağrı durumlarının vlPAG’de asetilkolin salınımını azalttığını ortaya çıkardı.

Pedunkülopontin tegmentumdan vlPAG’ye kolinerjik projeksiyonların aktivasyonu, opioid toleranslı koşullarda bile ⍺7 nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR’ler) aracılığıyla ağrıyı hafifletti. ⍺7 nAChR’lerin agonistlerle aktive edilmesi veya endojen asetilkolinin uyarılması, Ca2 yoluyla vlPAG nöronal aktivitesini inhibe etti²⁺ ve peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör a (PPAR⍺) bağımlı sinyalleme.

in vivo 2-foton görüntüleme, kronik ağrının, vlPAG nöronal topluluklarında anormal uyarılabilirliği indüklediğini ve bu hücrelerin ⍺7 nAChR aracılı inhibisyonunun, opioid toleransından sonra bile ağrıyı hafiflettiğini ortaya çıkardı.

Son olarak, bu kolinerjik mekanizmalar aracılığıyla ağrının hafifletilmesinin tolerans, ödül veya yoksunluk semptomlarıyla ilişkili olmaması, bunun potansiyel klinik önemini vurgulamaktadır.