Yenilikler

Omurilik yaralanmasından sonra nöronlar metabolizmaya zarar veriyor

Yeni bir hayvan araştırması, omurilik yaralanması olan kişilerde yaygın olarak teşhis edilen diyabet, kalp krizi ve damar hastalıkları gibi durumların, abdominal yağ dokusu bileşenlerinin sızmasına ve karaciğerde ve diğer organlarda birikmesine neden olan anormal yaralanma sonrası nöronal aktiviteye kadar izlenebildiğini ortaya koydu. kurmak.

Farelerde düzensiz nöron fonksiyonu ile yağ dokusundaki trigliseritlerin parçalanması arasındaki bağlantıyı keşfettikten sonra araştırmacılar, genellikle sinir ağrısı için reçete edilen gabapentin ilacının kısa süreli kullanımının omurilik hasarının zararlı metabolik etkilerini önlediğini buldu.

Gabapentin, sinir sistemi hasar gördükten sonra aşırı aktif hale gelen ve iletişim sorunlarına neden olan, bu durumda duyusal nöronları ve sinyal gönderdikleri karın yağ dokusunu etkileyen bir sinir proteinini inhibe eder.

“Duyusal sistemde, yağın değişikliğe uğramasına neden olan uyumsuz bir yeniden düzenleme olduğuna inanıyoruz, bu da bir reaksiyon zincirini başlatıyor; trigliseritler, dolaşımda salınan ve karaciğer, kalp tarafından alınan gliserol ve serbest yağ asitlerine parçalanmaya başlıyor. Ohio Eyalet Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde sinir bilimi alanında yardımcı doçent olan kıdemli yazar Andrea Tedeschi, “Kaslar ve birikerek insülin direnci için koşullar oluşturuyor” dedi.

“Gabapentin uygulaması sayesinde metabolik fonksiyonu normalleştirmeyi başardık.”

Çalışma bugün (24 Nisan 2024) şu adreste yayınlandı: Hücre Raporları Tıbbı.

Önceki araştırmalar, omurilik yaralanması yaşayan kişilerde kardiyometabolik hastalıkların önde gelen ölüm nedenleri arasında yer aldığını ortaya çıkarmıştı. Çoğunlukla kronik olan bu bozukluklar, enerji depolamak ve yakıt için gereken yağ asitlerini serbest bırakmak gibi karmaşık bir metabolik role sahip olan, aynı zamanda kan şekeri seviyelerinin eşit bir seviyede tutulmasına da yardımcı olan iç organlardaki beyaz yağdaki (veya yağ dokusundaki) işlev bozukluğuyla ilişkili olabilir.

Nöronal hasarı olan kişilerde bu hastalıklara ilişkin daha önceki araştırmalar, yağ dokusu fonksiyonuna ve sempatik sinir sisteminin rolüne odaklanmıştı; “savaş ya da kaç” tepkisiyle bilinen sinir aktivitesi, aynı zamanda karın organlarını çevreleyen yağ dokusunun düzenleyicisi. .

Bunun yerine, Tedeschi laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ilk yazarı olan Debasish Roy, bu bağlamda duyusal nöronlara odaklanmaya karar verdi. Tedeschi ve meslektaşları daha önce, alfa2delta1 adı verilen bir nöronal reseptör proteininin omurilik yaralanmasından sonra aşırı eksprese edildiğini ve artan aktivasyonunun, mesajları ileten sinir hücresi gövdelerinin uzun, ince uzantıları olan aksonların yaralanma sonrası fonksiyonuna müdahale ettiğini göstermişti.

Bu yeni çalışmada, araştırmacılar ilk olarak duyusal nöronların sağlıklı koşullar altında yağ dokusuna nasıl bağlandığını gözlemlediler ve sempatik sinir sistemini kesintiye uğratmadan yalnızca bu nöronları etkileyen omurilik yaralanmalı bir fare modeli oluşturdular.

Deneyler, yaralanmadan sonraki yedi gün içinde nöronlarda (yeniden büyüme veya yapıda değil, yalnızca iletişim işlevlerinde) ve iç organ yağ dokusunda bir dizi anormal aktiviteyi ortaya çıkardı. Duyusal nöronlarda alfa2delta1 reseptörünün ekspresyonu, CGRP adı verilen bir nöropeptidi aşırı salgıladıkları için arttı; bu arada, yağ dokusuna sinaptik iletim yoluyla iletişim kurdular; bu da, bir düzensizlik durumunda, sinir sistemiyle birleşen bir reseptör proteininin seviyelerini yükseltti. CGRP.

Tedeschi, “Bunlar oldukça hızlı değişiklikler. Omurilik yaralanması sonucu duyusal işlemeyi bozduğumuzda, yağda değişiklikler görüyoruz” dedi. “Bir kısır döngü oluştu; sanki arabanızın benzini bitsin diye gaz pedalına basıyorsunuz ama başka biri depoyu yeniden doldurmaya devam ediyor, dolayısıyla depo hiç bitmiyor.”

Sonuç, serbest yağ asitlerinin ve gliserolün yağ dokusundan yayılmasıdır; bu, lipoliz adı verilen ve kontrolden çıkan bir süreçtir. Sonuçlar ayrıca yağ dokusunda kan akışında bir artış olduğunu ve bağışıklık hücrelerinin çevreye toplandığını gösterdi.

Tedeschi, “Yağ, CGRP’nin varlığına tepki veriyor ve lipolizi aktive ediyor” dedi. “CGRP aynı zamanda güçlü bir vazodilatördür ve yağın damarlanmasının arttığını, omurilik yaralanmasının bir sonucu olarak yeni kan damarlarının oluştuğunu gördük. Ve monositlerin toplanması, kronik bir proinflamatuar durumun oluşmasına yardımcı olabilir.”

Alfa2delta1 reseptörünü kodlayan genlerin susturulması, yağ dokusunun normal fonksiyonuna dönmesini sağladı; bu da alfa2delta1 ve ortağı alfa2delta2’yi hedef alan gabapentinin iyi bir tedavi adayı olduğunu gösterdi. Tedeschi’nin laboratuvarı daha önce hayvan çalışmalarında gabapentinin omurilik yaralanmasından sonra uzuv fonksiyonunun onarılmasına yardımcı olduğunu ve felç sonrasında fonksiyonel iyileşmeyi hızlandırdığını göstermişti.

Ancak bu deneylerde Roy, gabapentin hakkında yanıltıcı bir şey keşfetti: İlaç, karın yağ dokusundaki değişiklikleri önledi ve kandaki CGRP’yi düşürdü. Bunun karşılığında, bir ay sonra yağ asitlerinin karaciğere yayılmasını önleyerek normal metabolik koşulları sağladı. Ancak çelişkili bir şekilde farelerde, gabapentinin bilinen bir yan etkisi olan insülin direnci gelişti.

Ekip, yüksek dozla başlayıp dozu azaltarak ve dört hafta sonra durdurarak ilaç dağıtım taktiklerini değiştirdi.

Roy, “Bu şekilde metabolizmayı kontrol farelerine çok daha benzer bir duruma normalleştirmeyi başardık” dedi. “Bu, ilacın uygulanmasını durdurduğumuzda, faydalı etkiyi koruduğumuzu ve lipitlerin karaciğere yayılmasını önlediğimizi gösteriyor. Bu gerçekten heyecan vericiydi.”

Son olarak araştırmacılar, beyaz yağ dokusunu düzenlediği bilinen genlerin genetik olarak veya gabapentin ile alfa2delta1’i hedeflemekten nasıl etkilendiğini incelediler ve omurilik yaralanmasından sonra bu müdahalelerin her ikisinin de metabolik fonksiyonların bozulmasından sorumlu genleri baskıladığını buldular.

Tedeschi, birleşik bulguların, gabapentin tedavisine omurilik yaralanmasından hemen sonra başlanmasının, kardiyometabolik hastalığa yol açan yağ dokusunu içeren zararlı koşullara karşı koruma sağlayabileceğini ve ilacın faydalarını korurken ve yan etki riskini azaltırken ilacın kesilmesine olanak sağlayabileceğini öne sürdüğünü söyledi.

Bu çalışma Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü ile Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin bağışları ve Ohio Eyaletindeki Kronik Beyin Hasarı programı tarafından desteklenmiştir.

Tamamı Ohio Eyaletinden olan ortak yazarlar Elliot Dion, Jesse Sepeda, Juan Peng, Sai Rishik Lingam, Kristy Townsend, Andrew Sas ve Wenjing Sun’du.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/04/240424160542.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu