Omurilik sıvısını hedef alan antioksidanlarla ‘kemo beyni’ önleme

Kanser kemoterapisi alan hastaların dörtte üçüne kadarı, bir şeyleri hatırlamayı, dikkati sürdürmeyi ve yeni bilgiler öğrenmeyi zorlaştıran uzun vadeli bir yan etki olan “kemo beyinden” muzdariptir. Beyinleri hala gelişmekte olan çocuklara çarptığında, okul çalışmaları ve özgüvenleri zarar görebilir.

Pediatrik onkolog Lisa Diller, “Ailelerle buluştuğumuzda ve çocuklarının kanseri için önerdiğimiz hayat kurtarıcı terapi hakkında konuştuğumuzda, bazen tanımladığımız en rahatsız edici potansiyel yan etkilerden biri bilişsel kayıptır” diyor. Dana-Farber/Boston Çocuk Kanser ve Kan Hastalıkları Merkezi. “Terapi sırasında veya daha sonra bakımın hayatta kalma aşamasında uygulanabilecek önleyici tedavilerimiz olsaydı, bu oyunun kurallarını değiştirirdi.”

Dergide yayınlanan bir çalışmada Nöron 6 Eylül’de, ortak çalışanlar Maria Lehtinen, Ph.D. ve Boston Çocuk Hastanesi Patoloji Bölümü’nden Naama Kanarek, Ph.D., bu yönde ilk adımı atıyorlar. Vizyonları: beyni kemoterapinin toksik etkilerinden korumak için beyni ve omuriliği yıkayan beyin omurilik sıvısını (BOS) tedavi etmek.

Kanarek, “Hedeflenmesi kolay olan BOS’u tedavi edebilirsek, potansiyel olarak beynin kendisini tedavi edebiliriz” diyor.

Kemoterapinin beyin üzerindeki etkilerini araştırmak

Lehtinen, BOS üreten az bilinen beyin dokusu olan koroid pleksus ile birlikte beyin sağlığını ve büyümesini desteklemede BOS’un önemini gösteren öncü çalışmalar yürütmüştür. Ayrı olarak, Kanarek kemoterapi ilacı metotreksatın kanser hücreleri üzerindeki metabolik etkilerini inceliyor. Metotreksat, beyne yayılmış akut lenfoblastik lösemili çocukların yanı sıra osteosarkom ve merkezi sinir sisteminin bazı tümörlerinde kullanılır. Ayrıca yetişkinlerde lösemi, lenfoma, meme kanseri ve akciğer kanserini tedavi etmek için kullanılır.

İki laboratuvar bir araya geldi. Fareler üzerinde yapılan ilk bir çalışmada, metotreksata maruz kalmanın hem BOS hem de koroid pleksusa oksidatif hasara (toksik oksijen moleküllerinin üretimine yol açan metabolik bir dengesizlik) neden olduğunu bulmuşlardır. Beynin ana öğrenme ve hafıza merkezi olan hipokampustaki sinir hücreleri de hasar gördü. Ve davranış testlerinde, fareler, kısa süreli öğrenme ve hafızayı içeren görevlerde artan kaygı ve bozulma gösterdi.

Gelişmiş laboratuvar araçlarını kullanan Lehtinen, Kanarek ve meslektaşları ayrıca metotreksatın koroid pleksusun anahtar bir enzim olan süperoksit dismutaz 3’ü (SOD3) BOS’a salgılamasını engellediğini gösterdi. SOD3, potansiyel olarak toksik oksijen moleküllerini parçalamaya yardımcı olarak normalde beyindeki ve diğer dokulardaki hücreleri koruyan doğal bir antioksidandır. Araştırmacılar, BOS tarafından iletilen SOD3 olmadan beyin hücrelerinin hasara daha duyarlı olduğunu düşünüyor.

Metotreksatın toksik beyin etkilerini tersine çevirmek

Aynı etkiler insanlarda da oluyor mu? Araştırmacılar önce kök hücrelerden üretilen insan nöronlarını incelediler. Nöronları metotreksata maruz bıraktıklarında daha az SOD ürettiler ve oksidatif hasar kanıtı gösterdiler.

Ayrıca merkezi sinir sistemini etkileyen lenfomalar için metotreksat kemoterapisi almış 11 yetişkin kanser hastasından BOS örneklerini de incelediler. Metotreksat almayan 12 kansersiz kontrol ile karşılaştırıldığında, bu hastaların BOS’larında düşük SOD3 seviyeleri ve oksidatif hasar belirteçlerinde artış vardı.

Peki SOD3’ü geri eklemek beyni koruyabilir mi? Farelerde bir gen terapisi yaklaşımı kullanan araştırma ekibi, koroid pleksusta SOD3 üretimini artırdı. Daha sonra farelere metotreksat verdiklerinde, hayvanların BOS ve beyin dokularında oksidatif hasar büyük ölçüde yoktu ve kaygı ve hafıza bozukluğuna dair daha az kanıt vardı.

Çalışmanın parçası olmayan Diller, “Gelecekte daha fazla çalışma ile, bu bulgular sıklıkla kullandığımız bir kanser ilacı olan metotreksatın en ilgili geç etkilerinden birini önleme veya tedavi etme potansiyeline sahip” diyor.

Tedavi olanaklarını keşfetmek

Lehtinen ve Kanarek şimdi diğer kemoterapi ilaçlarının BOS ve koroid pleksus üzerindeki etkilerini araştırmak istiyorlar. Ayrıca metotreksat ve antioksidanların beynin diğer kısımlarını nasıl etkilediğini daha iyi anlamak ve kemo beyni hafifletmede gen terapisi yerine doğrudan verilen antioksidanların etkinliğini test etmek istiyorlar.

Antioksidan tedaviler potansiyel olarak IV enjeksiyon, burun spreyi veya intratekal enjeksiyon şeklinde spinal bir musluk yoluyla doğrudan BOS’a gelebilir. Bu tür tedaviler muhtemelen kemoterapinin kendisiyle birlikte verilebilir. Kanarek, en acil fırsatın beyin kanseri veya beyin tutulumu olan lösemi veya lenfoma için intratekal metotreksat alan hastalarda olabileceğini söylüyor.

Henüz test edilmeyen bir başka potansiyel yaklaşım, antioksidan bakımından zengin gıdalar veya diyet takviyeleri yoluyla antioksidanları sağlamaktır.

Lehtinen, “Bu ilk çalışma buzdağının sadece görünen kısmı” diyor. “Kemoterapinin ikincil hasarını düzeltebilir ve hastaların yaşamlarının gidişatında küçük bir iyileşme sağlayabilirsek, bu gerçekten heyecan verici olurdu.”

---