Nöroteknoloji

Öğrenme ve Bellek Oluşumunun Moleküler Temeli

Özet: Araştırmacılar, dendritik çevirinin hafıza oluşumundaki rolünü ve bunun zihinsel bozukluklar üzerindeki etkilerini keşfetmek için yeni bir platform geliştirdi. Araştırmacılar, TurboID adı verilen yeni bir yöntem kullanarak, dendritler içindeki hafızayla ilgili protein sentezinde yer alan daha önce bilinmeyen bir dizi faktörü ortaya çıkardı ve Fragile X sendromu gibi durumların altında yatan moleküler mekanizmalara ışık tuttu.

Bu çalışma, dendritlerdeki protein sentezinin öğrenmeye ve hafızaya nasıl katkıda bulunduğunun anlaşılmasında önemli bir ilerlemeye işaret ederek, potansiyel olarak nörogelişimsel bozuklukların tedavisinde yeni yollar açabilir. Ekibin bulguları, yeni keşfedilen mikropeptitler de dahil olmak üzere proteinlerin dendritler içindeki lokalize üretiminin hafıza oluşumu için çok önemli olduğunu ve hafıza bozukluğu ile karakterize edilen hastalıklar için etkileri olduğunu ileri sürüyor.

Ana unsurlar:

  1. Araştırma ekibi, hafıza oluşumu sırasında dendritlerde üretilen ve daha önce bilinmeyen 1000 küçük protein veya mikropeptit tespit etti.
  2. Çalışma, Fragile X sendromuyla bağlantılı bir protein olan FMRP’nin dendritler içindeki mRNA’yı bağlamadaki rolünü vurguladı ve zihinsel engelleri anlamak için yeni bir yol önerdi.
  3. Dendritik-TurboID teknolojisinin geliştirilmesi, dendritlerdeki protein sentezinin benzeri görülmemiş derecede ayrıntılı analizine olanak tanıyarak sinirbilim araştırmalarında geniş uygulama potansiyeli sunar.

Kaynak: Rockefeller Üniversitesi

Bu makaleyi bitirdikten yirmi dakikadan kısa bir süre sonra, beyniniz az önce okuduğunuz bilgiyi koordineli bir nöronal aktivite patlamasıyla depolamaya başlayacaktır.

Bu süreci destekleyen, dendritik çeviri olarak bilinen ve nöron hücresi gövdesinden çıkan ve sinapslardaki diğer nöronlardan sinyaller alan dikenli dallar olan dendritler içindeki lokalize protein üretiminde bir artışı içeren bir olgudur. Bellek için bir süreç anahtarıdır ve işlevsizliği zihinsel bozukluklarla bağlantılıdır.

Bu bir beyni gösterir.
O zamandan beri, anıların kısmen hipokampusun dendritlerinde yerel olarak yapılan yeni protein sentezi nedeniyle oluştuğu açıkça ortaya çıktı. Kredi: Nörobilim Haberleri

Ekibi yakın zamanda bir çalışma yayınlayan Rockefeller’dan Robert B. Darnell, bunun, dendritik çevirinin iç işleyişini “hafıza oluşumunu anlamak için kutsal bir kase” haline getirdiğini söylüyor. Doğa Sinir Bilimi dendritik çeviriyi yönlendiren spesifik düzenleyici mekanizmaları tanımlayabilen yeni bir platformu tanımlıyor.

Ekip, hafıza oluşumunda önceden bilinmeyen faktörlerin tamamını keşfetmek için TurboID adı verilen bir yöntemden yararlandı ve dendritlerdeki protein sentezinin öğrenmeye ve hafızaya nasıl katkıda bulunduğunun altında yatan mekanizmaları ortaya çıkardı.

Bulgular aynı zamanda Kırılgan X sendromu gibi zihinsel engellere de işaret edebilir.

Araştırmayı Darnell’in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olarak yürüten başyazar Ezgi Hacısuleyman, “Teknolojik sınırlamalar, hafıza oluşumunda rol oynayan sinapstaki aktivitenin kapsamlı bir envanterinin çıkarılmasını uzun süredir engelledi” diyor. Şu anda UF Scripps Enstitüsü’nde yardımcı doçent olarak görev yapmaktadır.

“Yeni tekniklerimiz bunu, beyinde gördüklerimizi yakından taklit eden in vitro nöronlara bakmak için son derece yüksek çözünürlükle başarabilir.”

Robert ve Harriet Heilbrunn profesörü Darnell, “Hacısuleyman’ın çalışması, hafıza ve öğrenme hakkında zaten bildiklerimize uyan, onları tamamlayan ve bunları büyük ölçüde genişleten yepyeni bir biyokimyasal yolu tanımlıyor” diye ekliyor.

RNA’yı metabolize etmenin benzersiz bir yolu

Hafıza oluşumu, öğrenme için o kadar merkezi bir beyin bölgesi olan hipokampusun etrafında yoğunlaşıyor; 1940’larda cerrahlar epilepsili insanlardan bu bölgeyi çıkardığında hastalar çocukluklarını hatırladılar ancak yeni anılar oluşturma yeteneklerini kaybettiler.

O zamandan beri, anıların kısmen hipokampusun dendritlerinde yerel olarak yapılan yeni protein sentezi nedeniyle oluştuğu açıkça ortaya çıktı.

Doktor-bilim adamı Darnell, bağışıklık sistemleri hipokampusa saldıran hastalarla çalışırken dendritik çevirinin önemini ilk elden gözlemledi.

“Bir hastayla 30 dakika konuşuyorum, odadan çıkıyorum, içeri giriyorum ve sanki beni daha önce hiç görmemişler gibi oluyor” diyor.

“İşte o zaman, hipokampustaki nöronların neden RNA metabolizmasını düzenlemek için kendi sistemlerine sahip olduklarına odaklanmaya başladım; bu sistem, vücuttaki başka hiçbir hücrenin kullanmadığı bir sistem.”

Görünüşe göre bu sistem, beynimizin anıları nasıl oluşturduğunun ve yeni bilgileri nasıl öğrendiğinin kalbinde yatıyor ve Darnell laboratuvarının odak noktası haline geldi ve ekibinin 2003 yılında araştırmacıların proteinleri incelemesine olanak tanıyan bir yöntem olan CLIP’i geliştirmesiyle sonuçlandı. RNA’yı bağlar ve etkiler. Ancak sınırlamalar devam etti.

Hacısüleyman, “Nöronların dendritlerdeki uyaranlara nasıl tepki verdiğine ilişkin birçok ayrıntı hâlâ eksikti” diyor.

“Bu bilgiye ihtiyacımız vardı çünkü bu, nöronların nasıl çalıştığını ve nörolojik hastalıklarda işlerin sıklıkla nerede ters gittiğini belirlemede rol oynuyor.”

1.000 mikropeptit

Hacısuleyman, dendritlerdeki değişikliklerin öğrenmede oynadığı rol hakkında daha iyi bir fikir edinmek için TurboID platformunu RNA dizilimi, CLIP, çeviri ve protein analizi ile uyumlu çalışacak şekilde genişletti.

Platform, ekibin, nöron aktif hale gelmeden önce, aktif hale geldikten birkaç dakika sonra ve dendritlerdeki aktiviteyi izlemesine, hücredeki protein sentezi için kritik anları ve daha da önemlisi hafıza oluşumunun anahtarı olarak kabul edilen aşamayı yakalamasına olanak tanıdı.

Bu önemli anların analizi, dendritte mikroskobik bir çalkantı ortaya çıkardı. Aktivasyon üzerine, yerel ribozomlar, hafıza oluşumunun tüm biyokimyasal işaretlerini taşıyan ve dendritin sadece yeni proteinler değil aynı zamanda mikropeptit olarak bilinen ve henüz bilinmeyen işlevi olan 1000 küçük protein üretmesine neden olacağı tahmin edilen modellerin öngördüğü bir eylem olan mRNA’ların üzerine atlar. .

Ekip ayrıca, bu ribozomlar ile mRNA arasındaki bağlantıyı kapatmaya yardımcı olan bir RNA bağlayıcı protein belirledi ve bu protein devre dışı bırakılırsa önerilen mikropeptitlerin oluşmayacağını gösterdi.

Darnell, “Bu mikropeptitlerin var olabileceğini bile bilmiyorduk” diyor.

“Bu peptitlerin ne yaptığını ve hafıza oluşumunda nasıl rol oynayabileceğini sorabileceğimiz yeni bir çalışma alanı açıyor. Bu o kadar büyük bir keşif ki, bunu takip etmek için yüzlerce olmasa da düzinelerce yol var.”

Araştırmacıların gelecekteki çalışmalarda açıklayacağı birçok gözlem arasında bir tanesi öne çıktı: Ekip, belirli bir proteinin dendritteki mRNA’ya verimli bir şekilde bağlanmasıyla öne çıktığını kaydetti.

FMRP adı verilen protein, beyin gelişimi ve fonksiyonunun anahtarıdır ve FMRP’yi olumsuz yönde etkileyen genetik mutasyonlar, zihinsel engelliliğin en yaygın genetik nedenlerinden biri olan Kırılgan X sendromuna katkıda bulunur.

Darnell, “Bulgularımız FMRP’nin moleküler biyolojisine çok iyi uyuyor ve ayrıca Fragile X’te neyin yanlış gittiğine dair gelecekteki içgörülere kapı açıyor” diyor.

Makalenin acil bulgularının ötesinde, dendritic-TurboID, araştırmacıların diğer beyin bölgelerindeki protein sentezini incelemesine ve bulguları farklı hastalıklara uygulamasına da olanak sağlayabilir.

Hacısüleyman, “Artık pek çok yere ince dişli bir tarakla bakmaya başlayabiliriz” diyor.

Darnell, “Hacısüleyman’ın yaptığı gibi yeni bir teknik geliştirdiğinizde, daha önce kimsenin girmediği bir odaya giriyorsunuz” diye ekliyor. “Işık yanıyor ve bulgular nefesinizi kesiyor.”

Bu genetik, hafıza ve öğrenme araştırması haberleri hakkında

Soyut

Nöronal aktivite, eIF4G2:uORF bağlanması yoluyla dendritik çeviriyi hızla yeniden programlıyor

Öğrenme ve hafıza, dendritik çeviride aktiviteye bağlı değişiklikler gerektirir, ancak hangi mRNA’ların dahil olduğu ve bunların nasıl düzenlendiği belirsizdir.

Bu çalışmada depolarizasyonun yerel dendritik biyolojiyi nasıl etkilediğini izlemek için dendritik olarak hedeflenen yakınlık etiketleme yaklaşımını ve ardından çapraz bağlanma immünopresipitasyon, ribozom profili oluşturma ve kütle spektrometrisini kullandık.

Primer kortikal nöronların KCl veya glutamat agonisti DHPG ile depolarizasyonu, dendritik mRNA’lar ve proteinlerdeki değişikliklerin zayıf bir şekilde ilişkili olduğu dendritik protein ekspresyonunun hızlı bir şekilde yeniden programlanmasına neden oldu.

Önceden lokalize edilmiş mesajların bir alt kümesi için depolarizasyon, yukarı yöndeki açık okuma çerçevelerinin (uORF’ler) ve bunların aşağı yöndeki kodlama dizilerinin çevirisini artırarak uzun vadeli güçlenme, hücre sinyallemesi ve enerji metabolizmasında yer alan proteinlerin lokalize üretimini mümkün kıldı.

Bu aktiviteye bağlı çeviriye, kanonik olmayan çeviri başlatma faktörü eIF4G2’nin fosforilasyonu ve alımı eşlik etti ve çevrilmiş uORF’ler, depolarizasyona bağlı, eIF4G2’ye bağımlı çeviri kontrolü sağlamak için yeterliydi.

Bu çalışmalar, eIF4G2 tarafından aktiviteye bağlı uORF translasyon kontrolünün, aktiviteyi yerel dendritik yeniden modellemeye bağladığı beklenmedik bir mekanizmayı ortaya çıkardı.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/learning-memory-molecular-25892/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu