Genetik

Nöron Oluşumunun Genetik Sırları

Özet: Araştırmacılar, MEIS2 proteininin beyin gelişiminde, özellikle de hareket kontrolü ve karar verme için hayati önem taşıyan inhibitör projeksiyon nöronlarının farklılaşmasındaki önemli rolünü aydınlattı. Bu protein, DLX5 ile birlikte bu nöronların gelişimini yönlendiren spesifik genleri aktive eder.

MEIS2’de hastalardaki zihinsel engellerle bağlantılı bir mutasyon, bu süreci engelliyor ve proteinin nörogelişimdeki önemini vurguluyor. Çalışma, nöron çeşitliliğinin ardındaki genetik orkestrasyona ilişkin anlayışımızı zenginleştiriyor ve gen aktivasyonu ile nöronal kader arasındaki karmaşık ilişkiyi vurgulayarak nörogelişimsel bozuklukların genetik temellerine yeni bakış açıları sunuyor.

Ana unsurlar:

  1. MEIS2’nin Kritik İşlevi: MEIS2, DLX5 ile işbirliği içinde, çeşitli beyin fonksiyonları için gerekli olan inhibitör projeksiyon nöronlarının gelişimi için gerekli genleri aktive eder.
  2. Mutasyonun Sonuçları: Bir MEIS2 mutasyonu, bu nöronların oluşumunu bozarak, etkilenen hastalarda gözlenen zihinsel engellere katkıda bulunarak, proteinin nörogelişimsel bozukluklardaki rolünü vurgulamaktadır.
  3. Gen Düzenleme Karmaşıklığı: Çalışma, MEIS2’nin belirli gen setlerini aktive etmek için vücuttaki farklı proteinlerle nasıl etkileşime girdiğine ışık tutuyor ve beyin gelişiminde rol oynayan karmaşık gen düzenlemesini gösteriyor.

Kaynak: Max Planck Enstitüsü

Beyin gelişimi, çok sayıda paralel ve sıralı adımı içeren, oldukça iyi organize edilmiş bir süreçtir. Bu adımların çoğu spesifik genlerin aktivasyonuna bağlıdır.

Max Planck Biyolojik Zeka Enstitüsü’nden Christian Mayer liderliğindeki bir ekip, MEIS2 adı verilen bir proteinin bu süreçte çok önemli bir rol oynadığını keşfetti: Bu protein, engelleyici projeksiyon nöronlarının oluşumu için gerekli genleri aktive ediyor.

Bu nöronlar hareket kontrolü ve karar verme için hayati öneme sahiptir. Ağır zihinsel engelli hastalardan bilinen bir MEIS2 mutasyonunun bu süreçleri bozduğu tespit edildi.

Bu nöronları gösterir.
Bu keşfin ilgisini çeken araştırmacılar, MEIS2’nin projeksiyon nöronuna özgü genleri aktive ettiği mekanizmayı araştırdılar. Kredi: Nörobilim Haberleri

Çalışma, beyin gelişimi ve genetik mutasyonların sonuçları hakkında değerli bilgiler sağlıyor.

Sinir hücreleri iç içe geçmiş aile ilişkilerinin başlıca örneğidir. Beyni oluşturan özel hücreler yüzlerce farklı türde gelir ve bunların tümü sınırlı sayıda genelleştirilmiş progenitör hücreden, yani onların olgunlaşmamış ‘ebeveynlerinden’ gelişir. Gelişim sırasında, tek bir progenitör hücrede yalnızca belirli bir gen seti etkinleştirilir.

Etkinleştirilen genlerin kesin zamanlaması ve kombinasyonu, hücrenin hangi gelişim yolunu izleyeceğini belirler. Bazı durumlarda, görünüşte aynı olan öncü hücreler çarpıcı biçimde farklı nöronlara dönüşür. Diğerlerinde ise farklı öncüller aynı sinir hücresi tipinin oluşmasına neden olur.

Karmaşıklık akıllara durgunluk vericidir ve laboratuvarda çözülmesi kolay değildir. Christian Mayer ve ekibi yine de bunu yapmaya karar verdi (Beyindeki çeşitlilik araştırması). Münih ve Madrid’deki meslektaşlarıyla birlikte nöron gelişimi anlayışımıza bir yapboz parçası daha eklediler.

İnhibitör hücre ilişkileri

Bilim insanları, geniş bir çeşitlilik yelpazesi sergilediği bilinen nörotransmiter GABA hücrelerini üreten inhibitör nöronların oluşumunu inceledi. Yetişkin beyninde, inhibitör nöronlar lokal olarak hareket edebilir veya uzun menzilli aksonları uzak beyin bölgelerine uzatabilirler.

Yerel olarak bağlı “ara nöronlar” kortikal devrenin ayrılmaz bir parçasıdır ve kortikal nöronları karşılıklı olarak birbirine bağlar. Öte yandan, uzun menzilli “projeksiyon nöronları” öncelikle subkortikal bölgeleri dolduruyor. Motive edilmiş davranışa, ödüllendirici öğrenmeye ve karar vermeye katkıda bulunurlar.

Her iki tip, yani ara nöronlar ve projeksiyon nöronları, gelişmekte olan beynin aynı bölgesinden kaynaklanır. Yeni doğan nöronlar buradan beyindeki son yerlerine göç ederler.

Christian Mayer ve ekibi barkodlama yaklaşımı kullanarak öncü hücreler ile genç inhibitör nöronlar arasındaki aile ilişkilerini izledi. MEIS2 adı verilen bir proteinin, bir öncü hücrenin bir ara nörona mı yoksa bir projeksiyon nöronuna mı dönüşmesi gerektiğine ‘karar vermesinde’ önemli bir rol oynadığını keşfettiler: MEIS2, bir öncü hücrenin bir öncü hücreye dönüşmesi için gerekli olan genleri aktive etmek için hücresel mekanizmaya yardımcı olur. projeksiyon nöronu.

Geniş kapsamlı etkiye sahip bir protein

Bu gelişmeyi ilerletmek için MEIS2, DLX5 olarak bilinen başka bir proteinle birlikte çalışır. MEIS2 eksik olduğunda veya düzgün çalışmadığında, projeksiyon nöronlarının gelişimi durur ve öncü hücrelerin daha büyük bir kısmı bunun yerine internöronlara dönüşür. Ancak MEIS2 bu işi tek başına yapamaz.

Christian Mayer, “Deneylerimiz MEIS2 ve DLX5’in aynı anda ve aynı hücrelerde bir araya gelmesi gerektiğini gösteriyor” diye açıklıyor.

“Yalnızca ikisinin kombinasyonu, projeksiyon nöron gelişimini yönlendiren genleri tam olarak etkinleştirebilir.”

Bu sürecin önemi, zihinsel engelli ve gelişimi gecikmiş hastalarda bulunan MEIS2 varyantına ilişkin önceki raporlarda vurgulanmıştır. MEIS2 genindeki küçük bir değişiklik nedeniyle biraz farklı bir protein üretilir.

Christian Mayer’in etrafındaki ekip, deneylerinde bu MEIS2 varyantını test etti ve bunun, projeksiyon nöronlarını oluşturmak için gereken spesifik genlerin uyarılmasında başarısızlığa yol açtığını buldu.

Christian Mayer, “MEIS2’nin projeksiyon nöronlarının oluşumu için gerekli olan genleri aktive edememesi, bu proteini kodlayan gende mutasyon bulunan hastalarda gözlenenler gibi nörogelişimsel bozukluklara katkıda bulunabilir” diyor.

Genlerin karmaşık kontrolü

Bu keşfin ilgisini çeken araştırmacılar, MEIS2’nin projeksiyon nöronuna özgü genleri aktive ettiği mekanizmayı araştırdılar.

“MEIS2 mutasyonuna sahip hastalar, rakamlarda düzensizlikler, akciğer-beyin gelişiminde bozulma veya zihinsel engellilik gibi çeşitli etkilerden muzdariptir. İlk bakışta bu belirtilerin hiçbir ortak yanı yok”, diye anlatıyor Christian Mayer.

“Bu, genlerin vücudun farklı bölgelerinde genellikle çok farklı rollere sahip olduğunu anlamanın ne kadar önemli olduğunu gösteriyor.”

Genomda geliştiriciler, destekleyiciler ve yalıtkanlar gibi kodlamayan milyonlarca düzenleyici öğe bulunur. Bu elementler aslında proteinleri kodlamazlar ama anahtar gibi davranırlar ve genlerin ne zaman ve nerede açılıp kapanacağını kontrol ederler.

“Genomun bir parçası olan güçlendiriciler hücredeki tercümanlar gibidir. MEIS2 ve DLX5 bir arada mevcutsa belirli bir geliştirici seti aktif hale gelir. Beyindeki projeksiyon nöron genlerini indükleyen de bu spesifik güçlendiricilerdir. Vücudun diğer kısımlarında MEIS2, farklı güçlendirici setlerini tetiklemek için diğer proteinlerle etkileşime giriyor” diye açıklıyor Christian Mayer.

Hastalarda yakın zamanda yapılan büyük ölçekli tüm ekzom dizileme çalışmaları, nörogelişimsel bozukluklar için risk genlerinin sistematik ve oldukça güvenilir bir şekilde tanımlanmasını sağlamıştır.

MEIS2 gibi bu risk genleri tarafından kodlanan proteinler arasındaki moleküler etkileşimlere odaklanan gelecekteki çalışmalar, nörogelişimsel bozuklukların altında yatan biyolojik mekanizmaların kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının önünü açacaktır.

Bu genetik ve nörogelişim araştırması haberleri hakkında

Soyut

Uzamsal arttırıcı aktivasyonu, fare embriyonik gelişimi sırasında inhibitör nöron kimliğini etkiler

Memeli telensefalonu, embriyonik bazal ganglionların germinal bölgesinden kaynaklanan farklı GABAerjik projeksiyon nöronu ve internöron tipleri içerir. Germinal bölgedeki genetik bilginin hücre tiplerini nasıl belirlediği belirsizdir.

Burada in vivo CRISPR pertürbasyonu, soy izleme ve ChIP dizileme analizlerinin bir kombinasyonunu kullanıyoruz ve MEIS2 transkripsiyon faktörünün, fare embriyonik gelişimi sırasında projeksiyon nöronuna özgü genlerdeki güçlendirici bölgeleri bağlayarak projeksiyon nöronlarının gelişimini desteklediğini gösteriyoruz.

MEIS2, fonksiyonel aktivitesini uygun bağlanma bölgelerine yönlendirmek için homeodomain transkripsiyon faktörü DLX5’in varlığını gerektirir.

Nöronlar arası öncüllerde, transkripsiyon faktörü LHX6, projeksiyon nöronuna özgü güçlendiricilerin MEIS2-DLX5’e bağımlı aktivasyonunu baskılar. Mutasyonları Meis2 GABAerjik farklılaşmayı etkileyen düzenleyici arttırıcıların aktivasyonunun azalmasıyla sonuçlanır.

Transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasının farklı olduğu bir diferansiyel bağlanma modeli öneriyoruz. cis-düzenleyici unsurlar, fare ganglionik bölgesinde hücre kaderi spesifikasyonunu düzenleyen diferansiyel gen ekspresyon programlarını belirler.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/genetics-neurons-neurodevelopment-25812/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu