Haberler

Nörodejenerasyonun moleküler mekanizmalarını çözmek için serebral kortikal nöronların farklılaştırılması

Profesör Haruhisa Inoue (Hücre Büyümesi ve Farklılaşması Bölümü) liderliğindeki bir araştırma ekibi, α-sinüklein (SNCA) A53T mutasyonunu taşıyan erken başlangıçlı ailesel Parkinson hastalığı (PD) olan α-sinükleinopati hastalarından iPS hücrelerini (iPSC) türetmiş ve bunları farklılaştırmıştır. Yıkıcı hastalık için yeni tedaviler geliştirmek amacıyla nörodejenerasyonda yer alan altta yatan moleküler mekanizmaları deşifre etmek amacıyla serebral kortikal nöronlara.

Makale dergide yayınlandı Moleküler Beyin.

α-Sinükleinopatiler, α-sinükleinin patojenik birikimi ve agregasyonu ile karakterize edilen, Parkinson hastalığı ve Lewy cisimcikli demans gibi bir grup nörolojik hastalığı kapsar. Bu hastalıklar farklı beyin bölgelerini etkileyerek motor, bilişsel ve davranışsal eksikliklere yol açar.

Araştırma ekibi ilk olarak ailesel PH ile ilişkili SNCA geninde A53T mutasyonuna sahip iki hastadan ve üç sağlıklı gönüllüden birkaç bağımsız iPSC çizgisi oluşturdu. Daha sonra araştırmacılar, bu iPSC’leri yaygın olarak kullanılan bir doğrudan dönüşüm protokolüyle kortikal uyarıcı nöronlara ayırdılar.

Olgun kortikal nöronların oluşumunu doğruladıktan sonra araştırmacılar, a-sinükleinopati hastası iPSC’den türetilen nöronlarda a-sinüklein birikiminin ve toplanmasının arttığını gözlemledi. Tersine, a-sinükleinopati nöronlarında azalmış nörit uzunluğu ve artan apoptoz gözlendi; bu, mutant a-sinükleinin nöron sağlığını ve yaşayabilirliğini azalttığını ortaya koydu.

Sorumlu patolojik mekanizmaları ayrıntılı olarak araştırmak için araştırma ekibi, sağlıklı ve a-sinükleinopati nöronlarının gen ekspresyon profilini RNA dizilimi ile karşılaştırdı. Özellikle bağımsız olarak türetilmiş a-sinükleinopati nöronlarının transkriptomları yüksek benzerlik gösterdi ve sağlık nöronlarından farklıydı.

150’den fazla genin ifadesi, sağlıklı ve a-sinükleinopati nöronları arasında önemli ölçüde değişti. Buna bağlı olarak biyoenformatik analiz, a-sinükleinopati nöronlarında çeşitli biyolojik süreçlerin muhtemelen düzensiz olduğunu öne sürdü. Özellikle, MAP kinaz yolunun yukarı regüle edildiği tahmin edildi ve gözlemlenen azalmış nörit uzunluğu ve artan nörotoksisite ile ilgili olabilir.

Araştırmacılar böylece, düzenlenmesinde yer alan anahtar proteinleri ve aktivasyon durumlarını inceleyerek MAP kinaz yoluna odaklandılar. Dikkat çekici bir şekilde, p38 a-sinükleinopati nöronlarında çoğunlukla değişmemişken, araştırmacılar a-sinükleinopati nöronlarında ERK1/2 ve JNK’nin hiperaktif olduğunu buldu.

ERK1/2 ve JNK yolaklarının anormal aktivasyonunun, a-sinükleinopati nöronlarının canlılığının azalmasına dahil olup olmadığını değerlendirmek için araştırma ekibi, a-sinükleinopati nöronlarını, ERK1/2 ve JNK’ye karşı seçici inhibitörler olan PD98059 veya SP600125’in değişen dozlarıyla tedavi etti. sırasıyla ve apoptotik aktivasyon açısından incelendi.

Dikkat çekici bir şekilde, ERK1/2 veya JNK inhibisyonunun, apoptozun bir işareti olan kaspaz-3/7 aktivasyonunu yaklaşık %50 oranında önemli ölçüde azalttığı gözlemlendi; bu, bu iki MAP kinazın a-sinükleinopati nöronlarındaki patolojik aktivasyonunun, ölüm.

Bu çalışma, anormal ERK1/2 ve JNK aşırı aktivasyonunu birbirine bağlayan ve a-sinükleinopati kortikal nöronlarının hücre ölümünü artıran ilk çalışmaydı.

Önceki hayvan çalışmaları, nigrostriatal yollarda meydana gelen nörodejenerasyonda bu yolların rol oynadığını öne sürmüştü. Ancak çoğu hayvan α-sinükleinopati modeli insan patolojisini tam olarak özetlemediği için kortikal değişiklikler nadiren gözlemlenir. Bu nedenle araştırma ekibi, hastaya özgü iPSC’den türetilen kortikal nöronları kullanarak a-sinükleinopati patolojisinin belirli yönlerini daha iyi modelleyebilir.

Araştırma ekibi, bu çalışmayı genişletmeyi ve kimyasal ve genetik taramalar gerçekleştirmek ve daha önce bilinmeyen hastalık değiştiricileri potansiyel yeni ilaçlar ve terapötik hedefler olarak belirlemek için hastaya özel iPSC’den türetilen kortikal nöronlara dayanan yüksek verimli bir tarama platformu oluşturmayı bekliyor.



Kaynak ve İleri Okuma: https://medicalxpress.com/news/2024-04-differentiating-cerebral-cortical-neurons-decipher.html

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu