Nöroloji

Nörodejenerasyona Bağlı Nöronlarda Protein ‘Trafik Sıkışıklığı’

Özet: Yeni bir çalışma raporuna göre, retromer aktivitesinin azaltılması, nörodejeneratif bozukluklarda tau kaçakçılığını yavaşlatıyor.

Kaynak: EPFL

Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklar, beyinde düğümler oluşturan ve nöronları öldüren atipik proteinlerle ilişkilidir. EPFL’deki nörobiyologlar şimdi bu karışıklıkların oluşumunun altında yatan bazı kilit mekanizmaları tanımladılar.

Araştırmacılar ayrıca, nöronların birbirinden koptuğu nörodejenerasyonun başlarında hücre kırılganlığına da bakabildiler. Çalışmaları, nörodejeneratif hastalıklar için yeni tedaviler geliştirmeye yardımcı olabilir.

Nöral Genetik ve Hastalık Laboratuvarı direktörü ve bir Profesör olan kıdemli yazar Brian McCabe, “Eğer nöronların en erken kopuşunu durdurabilir veya yavaşlatabilirsek, nöronlar bozulmaya başladığında meydana gelen sonraki adımları yavaşlatabiliriz” diyor. EPFL Yaşam Bilimleri Okulu.

McCabe’nin ekibi tarafından tasarlandı Meyve sineği (meyve sineği) yetişkinler, Alzheimer hastalığında ve bunamaya yol açan diğer bozukluklarda yer alan bir protein olan insan Tau’yu eksprese eder.

Araştırmacılar, insan Tau’yu ifade eden sineklerin kontrollerden daha kısa bir ömre sahip olduğunu buldu. İnsan Tau’nun beyin üzerindeki etkisini değerlendirmek için ekip, bireysel nöronların doğru görüntülenmesini sağlayan bir dizi genetik, mikroskopi ve hesaplama teknolojisi kullandı. Çalışma, yetişkin bir beyin bağlamında tek nöron düzeyinde nörodejenerasyona bakan türünün ilk örnekleri arasında yer alıyor.

Bu nöronları gösterir
Drosophila ventral sinir kordonunun nöronları. Kredi bilgileri: Brian McCabe (EPFL)

Kontrollerle karşılaştırıldığında, insan Tau’yu ifade eden sinekler, önemli bir sinaps kaybı veya nöronlar arasındaki bağlantılar gösterdi. Bu hayvanlarda, nöronların aksonları (hücrenin elektriksel uyarıları ileten uzun, ince kısımları) da küçülür ve geri çekilir.

McCabe, “Akson geri çekildiğinde, nöronlar artık işlevsel bir devrenin parçası değildi” diyor. “Bu çok erken aşamalara müdahale etmemiz gerekiyor, çünkü nöronlar ölürken savaş zaten kaybediliyor.”

Daha ileri deneyler, Parkinson hastalarında mutasyona uğrayabilen retromer adı verilen bir protein kompleksinin kaybının nörodejenerasyonu hızlandırdığını gösterdi. Hücrede, retromer bir geri dönüşüm sistemi gibi davranır, proteinleri parçalanmaktan kurtarır ve onları hücrenin yüzeyine geri gönderir. Araştırmacılar, retromer kompleksinin aktivitesini bloke etmenin, nörotoksisiteyi şiddetlendiren kısaltılmış bir Tau formunun artmasına neden olduğunu buldu.

McCabe ve meslektaşları, retromer aktivitesi azaldığında, Tau proteinlerinin hücre içinde daha uzun süre kaldıklarını ve burada kaspazlar adı verilen özel enzimler tarafından ‘kesildiklerini’ varsaydılar. Gerçekten de, kısaltılmış Tau formunun üretimini engellemek, sinaps ve akson kaybını durdurabilir.

Yayınlanan bulgular, Doğa İletişimi 27 Ağustos’ta, retromer aktivitesinin azaltılmasının Tau kaçakçılığını yavaşlattığını öne sürüyor. Bu ‘trafik sıkışıklığı’, kaspazların Tau’yu nöronlara zarar verebilecek daha kısa biçime kesmesine izin verir. McCabe, Tau kaçakçılığını artıran ilaçların belirlenmesinin nörotoksisiteyi azaltmaya yardımcı olabileceğini söylüyor.

Tau’nun kısaltılmış formu, Alzheimer ve Parkinson hastalığından etkilenen beyinler için bir teşhis belirteci ise, bu atipik proteinin seviyeleri, ilaç etkinliği için bir vekil olarak ilaç taramasında kullanılabilir.

McCabe’nin ekibi, hastalığı tetikleyen temel mekanizmalara ışık tutmaya yardımcı olabilecek bir yaklaşım olan nörodejenerasyonun ilk adımlarını anlamak için çalışmaya devam ediyor.

Bu nörodejenerasyon araştırma haberleri hakkında

Ayrıca bakınız

Bu balık yağı kapsüllerini gösterir

Soyut

Tauopati modellerinde retromer eksikliği, Tau’nun kesilmesini ve toksisitesini arttırır

Mikrotübül ilişkili protein Tau’nun seviyelerinin, lokalizasyonunun veya translasyon sonrası işlenmesinin değişmesi birçok nörodejeneratif bozuklukla ilişkilidir.

Burada insan Tau (hTau) toksisitesi için yetişkin başlangıçlı modeller geliştiriyoruz. Meyve sineği Tau’ya bağlı nörodejenerasyona katkıda bulunabilecek faktörlerin değerlendirilmesini kolaylaştırmak için yaşam süresi üzerindeki etkilere ek olarak, merkezi sinir sistemi sinaps kaybı ve aksonal dejenerasyonun yaşa bağlı nicel ölçümünü mümkün kılar.

Bu modelleri kullanarak, hTau’nun, azaltılmış aktivitesi hem Parkinson hem de geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilmiş, evrimsel olarak korunmuş bir kargo sıralama protein düzeneği olan retromer kompleksi ile etkileşimini sorguladık.

Retromer aktivitesinin azalmasının, sinaps kaybı, akson geri çekilmesi ve hTau’nun bir C-terminali kesilmiş izoformunun üretimindeki belirli bir artış yoluyla yaşam süresi üzerine hTau toksisitesinde güçlü bir artışa neden olduğunu ortaya koyuyoruz.

Verilerimiz, Tau’ya bağlı nörodejenerasyonu şiddetlendirmek için retromer aktivitesinin tükenmesi için gerekli ve yeterli bir moleküler ve hücre altı mekanizma kurar.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/retromer-neurodegeneration-21320/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu