Yenilikler

Mutasyona uğramış enzimin ‘sızdıran’ aktivitesi nörodejeneratif hastalığın altında yatıyor

pinoserebellar ataksiler, serebellumdaki ana nöron sınıfı olan Purkinje hücrelerinin dejenerasyonu ile karakterize edilen bir grup nörodejeneratif hastalıktır. Ortaya çıkan serebellar disfonksiyon, hastaların motor koordinasyon ve kontrol kaybı yaşamasına neden olur.

Hastalığın bir alt tipi olan spinoserebellar ataksi tip 14’ün (SCA14), Purkinje hücrelerindeki diğer proteinleri düzenleyen bir enzim olan protein kinaz C-gamma’daki (PKCγ) mutasyonlardan kaynaklandığı bulundu. Ancak bu mutasyonların, enzimin nihayetinde nörodejenerasyonu yönlendirmek için işlevini tam olarak nasıl değiştirdiği bilinmiyordu.

27 Eylül 2022’de yayınlanan yeni bir çalışmada, Bilim SinyaliCalifornia Üniversitesi San Diego Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar, SCA14 ile ilişkili mutasyonların, PKCγ’nin oto-inhibisyonunu ve bozulmasını bozarak, yüksek enzim aktivitesi seviyelerine yol açtığını buldular. Bu sürekli “sızdıran” aktivite, Purkinje hücre fosfoproteomunu serebellar patolojiyi yönlendirmek için değiştirir.

UC San Diego Tıp Okulu’nda Seçkin Farmakoloji Profesörü olan kıdemli yazar Alexandra C. Newton, “Bulgularımız spinoserebellar ataksinin altında yatan önemli mekanizmaları ortaya koyuyor ve PKCy’yi bu nörodejeneratif hastalık için umut verici bir terapötik hedef olarak konumlandırıyor” dedi.

SCA14 ile ilişkili mutasyonların enzimin işlevini nasıl etkilediğini anlamak için araştırmacılar önce kültürlenmiş hücrelerde farklı PKCγ varyantlarının aktivite seviyelerini ölçtüler. Daha yaygın PKCy varyantları ile karşılaştırıldığında, proteinin C1A ve C1B alanlarındaki SCA14 mutasyonları olanlar, enzimin oto-inhibisyonunu ve bozulmasını bozan konformasyonel değişikliklerden kaynaklandığı ilerideki deneylerin doğruladığı, önemli ölçüde arttırılmış enzimatik aktivite gösterdi.

Oto-inhibisyon, bir molekülün yapısındaki belirli alanların kendi işlevini bastırmak için hareket ettiği yerinde düzenleyici bir mekanizmadır.

Araştırmacılar daha sonra, artan PKCγ aktivitesinin, hücresel ortamın fosforilasyon durumunda, özellikle akson gelişimi ve hücre iskeleti yapısında yer alan sinyal yollarını düzensiz hale getiren bir dizi aşağı akış değişikliğine yol açtığını buldular.

Bozulmuş PKCγ oto-inhibisyonunun kapsamı, hastalık şiddeti ile koreledir ve özellikle yüksek düzeyde PKCγ aktivitesini indükleyen mutasyonlar, aynı zamanda daha erken bir hastalık başlangıcı yaşı ile ilişkilendirilmiştir.

PKCγ, hücre içi kalsiyum tarafından düzenlenir ve diğer birçok spinoserebellar ataksi türü, kalsiyum homeostazını etkileyen mutasyonlar tarafından yönlendirilir. Bu nedenle yazarlar, PKCy’yi hedeflemenin bu daha geniş sinyal yolunu düzeltebileceğini ve hastalığın çoklu formlarının tedavisinde etkili olduğunu kanıtlayabileceğini öne sürüyorlar.

Newton, “Bu, yalnızca SCA14’te değil, aynı zamanda diğer birçok spinoserebellar ataksi alt tipinde de PKCy’yi terapötik olarak hedeflemek için heyecan verici olasılıkları artırıyor” dedi.

Çalışmanın ortak yazarları arasında şunlar bulunmaktadır: UC San Diego’dan Caila A. Pilo, Timothy R. Baffi, Alexandr P. Kornev, Maya T. Kunkel, Mario Malfavon, Leigh-Ana Rossitto, David J. Gonzalez ve Susan S. Taylor; Washington Üniversitesi’nden Dong-Hui Chen, Daniel X. Chen ve Wendy H. Raskind; Georgia Üniversitesi’nden Liang-Chin Huang ve Natarajan Kannan; ve Cheryl Longman ve George Gorrie, Queen Elizabeth Üniversite Hastanesi’nde.

Çalışma kısmen Ulusal Sağlık Enstitüleri (R35GM122523, R01NS069719 ve R35GM139656 hibeleri), Siyonik Ataksi Fonu ve Ulusal Ataksi Vakfı tarafından finanse edildi.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2022/10/221003152204.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu