Yenilikler

Moleküler hedefin etkinleştirilmesi, yaşlanmanın birçok özelliğini tersine çevirir

Texas Üniversitesi MD Anderson Kanser Merkezi’ndeki araştırmacılar, telomeraz enziminin belirli bir alt biriminin terapötik olarak ‘gençlik’ seviyelerinin geri kazanılmasının, klinik öncesi modellerde yaşlanmanın belirti ve semptomlarını önemli ölçüde azaltabildiğini gösterdi. Bu bulgular klinik çalışmalarla doğrulanırsa Alzheimer, Parkinson, kalp hastalığı ve kanser gibi yaşa bağlı hastalıklar için tedavi edici etkileri olabilir.

Bugün yayınlanan çalışma Hücrenormalde yaşlanmanın başlamasıyla birlikte baskılanan telomeraz ters transkriptazın (TERT) fizyolojik seviyelerini geri kazandıran küçük moleküllü bir bileşik tanımladı. Eski laboratuvar modellerinde TERT seviyelerinin korunması, hücresel yaşlanmayı ve doku iltihabını azalttı, gelişmiş hafıza ile yeni nöron oluşumunu teşvik etti ve güç ve koordinasyonu artıran nöromüsküler fonksiyonu geliştirdi.

Araştırmacılar, TERT’in yalnızca telomerleri uzatmak için işlev görmediğini, aynı zamanda nörojenezi, öğrenmeyi ve hafızayı, hücresel yaşlanmayı ve iltihabı yönlendiren birçok genin ifadesini etkileyen bir transkripsiyon faktörü olarak da görev yaptığını gösteriyor.

Kanser Biyolojisi profesörü, ilgili yazar Ronald DePinho, MD, “TERT’nin epigenetik baskısı, öğrenme, hafıza, kas performansı ve inflamasyonla ilgili genleri düzenleyerek yaşlanmanın başlangıcında görülen hücresel düşüşte önemli bir rol oynuyor” dedi. “Gençlikteki TERT düzeylerini farmakolojik olarak eski haline getirerek, bu genlerin ifadesini yeniden programladık, bu da yaşa bağlı birçok hastalıkla bağlantılı özellikleri ortadan kaldırırken biliş ve kas performansının gelişmesiyle sonuçlandı.”

kaybı TERT yaşlanmayla birden fazla mekanizma aracılığıyla bağlantılıdır

Yaşlanma, fonksiyonel ve fizyolojik gerilemeyi etkileyen çeşitli epigenetik değişikliklerle ilişkilidir. Yaşlanmanın işaretlerinden biri, stabilitelerini korumaya yardımcı olan kromozomal uç yapılar olan telomerlerin kademeli olarak kısalmasıdır. Serbest radikaller ayrıca telomer dizilerini değiştirebilir ve onlara zarar verebilir.

Telomerler aşırı derecede kısaldığında veya değiştiğinde, sürekli bir DNA hasarı tepkisini tetiklerler; bu da hücre yaşlanmasına yol açabilir; bu, hücrelerin doku hasarına neden olabilecek, yaşlanmayı ve kanseri tetikleyebilecek inflamatuar faktörleri serbest bıraktığı bir olaydır.

Telomeraz, telomerlerin sentezlenmesinden ve uzatılmasından sorumlu bir protein kompleksidir. Ancak zamanla epigenetik susturma nedeniyle aktivitesi azalır. TERTözellikle doğal yaşlanmanın veya Alzheimer hastalığının ve yaşa bağlı diğer hastalıkların başlangıcında.

DePinho laboratuvarı daha önce şunu göstermişti: TERT gen canlı erken yaşlanmaya neden oldu ve bu durum tersine çevrilebilir TERT yeniden aktivasyon. Araştırmacılar ayrıca nöronlar ve kalp hücreleri gibi bazı hücrelerin, telomerleri sentezlemek için gereken normal hücre bölünmesine uğramadan gençleştiğini de gözlemledi.

Gözlemleri, TERT’in telomerleri sentezlemenin ötesinde başka işlevlere sahip olduğunu ve genel telomeraz seviyelerinin yaşlanma sürecinde önemli olduğunu varsaymalarına yol açtı. Bu bulgulara dayanarak, DePinho ve ilk yazar Hong Seok Shim (Ph.D.) liderliğindeki araştırmacılar, TERT düzeylerini eski haline getirecek bir ilaç geliştirmeyi hedefledi.

Küçük molekül TERT seviyelerini geri yükleyerek yaşlanmanın işaretlerini tersine çevirir

650.000’den fazla bileşiğin yüksek verimli bir taraması, epigenetik olarak baskıyı ortadan kaldıran küçük moleküllü bir TERT aktive edici bileşiği (TAC) tanımladı. TERT geni ve genç hücrelerde mevcut olan fizyolojik ifadeyi geri yükler.

75 yaşın üzerindeki yetişkinlere eşdeğer klinik öncesi modellerde, altı aylık TAC tedavisi, hipokampusta (hafıza merkezi) yeni nöron oluşumuna ve bilişsel testlerde performansın iyileşmesine yol açtı. Ek olarak öğrenme, hafıza ve sinaptik biyolojide yer alan genlerde, TERT’in çeşitli genleri düzenleyen transkripsiyon faktörü komplekslerinin aktivitesi ile etkileşime girme ve bunları kontrol etme yeteneği ile tutarlı bir artış vardı.

TAC tedavisi aynı zamanda hem kan hem de doku örneklerinde iltihaplanmayı (birden fazla hastalıkla bağlantılı iltihap belirteçlerinde yaşa bağlı bir artış) önemli ölçüde azalttı ve aynı zamanda hücreleri baskılayarak yaşlanan hücreleri de ortadan kaldırdı. s.16 önemli bir yaşlanma faktörü olan gen.

TAC, bu modellerde nöromüsküler işlevi, koordinasyonu, kavrama gücünü ve hızı iyileştirerek sarkopeniyi (kas kütlesi, gücü ve performansın ilerleyen yaşla birlikte doğal olarak kötüleştiği bir durum) tersine çevirdi.

Ek olarak, insan hücre hatlarında TAC tedavisi, telomerlerdeki DNA hasar sinyalini azaltarak telomer sentezini arttırdı ve bu hücrelerin proliferatif potansiyelini genişletti; bu da TAC’ın ex vivo insan modelleri.

DePinho, “TAC, merkezi sinir sistemi de dahil olmak üzere tüm dokular tarafından kolayca emildiği için bu klinik öncesi sonuçlar cesaret vericidir. Ancak uzun vadeli tedavi stratejilerinde güvenliğini ve aktivitesini doğru bir şekilde değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.” dedi. “Ancak, yaşlanma sürecini yönlendiren moleküler mekanizmalara dair daha derin anlayışımız, uygulanabilir ilaç hedeflerini ortaya çıkardı ve yaşa bağlı çeşitli önemli kronik hastalıkların nedenlerini önleme fırsatlarını keşfetmemize olanak sağladı.”

Bu çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri (R01 CA084628, P30 CA016672 ve S10 RR029552), G. Harold ve Leila Y Mathers Yardım Vakfı ve Belfer Aile Vakfı Nörodejenerasyon Konsorsiyumu tarafından desteklenmiştir. Bu çalışma, Scripps Enstitüsü’nden Peter Schultz ve Michael Bollong ile ortak bir çalışmaydı.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/06/240621122802.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu