Maya NDI1, nöronal metabolizmayı yeniden yapılandırır ve mitokondriyal kompleks I eksikliğinde katlanmamış protein yanıtını önler
Mitokondriyal NADH dehidrojenazın alt birimlerindeki mutasyonlar, bebeklik döneminde ölümle sonuçlanabilen bir grup ciddi nörolojik hastalık olan mitokondriyal kompleks I eksikliğine neden olur. Kompleks I eksikliğinin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır ve sonuç olarak şu anda mevcut tedaviler bulunmamaktadır. Altta yatan mekanizmaları daha iyi anlamak için, özellikle nöronlarda mitokondriyal kompleks I alt birimi ND-75’in (NDUFS1) yıkılmasını kullanarak Drosophila’daki kompleks I eksikliğini modelledik. Nöronal kompleks I eksikliği lokomotor kusurlara, nöbetlere ve yaşam süresinin kısalmasına neden olur. Hücresel düzeyde, kompleks I eksikliği mitokondriyal morfoloji kusurlarına, endoplazmik retikulum-mitokondri temaslarının azalmasına ve nöronlarda endoplazmik retikulum katlanmamış protein yanıtının (UPR) aktivasyonuna yol açar. Çoklu omik analiz, kompleks I eksikliğinin beyindeki mitokondriyal metabolizmayı çarpıcı biçimde bozduğunu göstermektedir. Mitokondriyal NADH oksidasyonunu eski haline getiren, ancak ATP üretimini yerine getirmeyen, proton olmayan NADH dehidrojenaz NDI1’in maya ekspresyonunun, kompleks I eksikliğinde beyindeki birkaç anahtar metabolitin seviyelerini geri yüklediğini bulduk. Dikkat çekici bir şekilde, NDI1 ekspresyonu ayrıca endoplazmik retikulum-mitokondri temaslarını eski haline getirir, UPR aktivasyonunu önler ve kompleks I eksikliğinin neden olduğu davranışsal ve yaşam boyu fenotipleri kurtarır. Birlikte, bu veriler, nöronal NADH dehidrojenaz aktivitesinin kaybına bağlı metabolik bozulmanın UPR aktivasyonuna neden olduğunu ve kompleks I eksikliğinde patogenezi tahrik ettiğini göstermektedir.
