MAO-B’nin anormal ekspresyonu, romatoid artrit hastalarında hem periferik hem de nöroinflamasyonun nedeni olarak tanımlandı

Daha önce, Güney Kore, Daejeon’daki Temel Bilimler Enstitüsü (IBS) bünyesindeki Biliş ve Sosyallik Merkezi’nde Direktör C. Justin LEE liderliğindeki bir ekip, hafıza bozukluğunun genel mekanizmasını daha iyi anlamak için demans hastalarının hipokampüsünü araştırdı. Grup, reaktif astrositlerin artan düzeyde monoamin oksidaz-B (MAO-B) bağımlı gama-aminobütirik asit (GABA) saldığını ve bunun da nörolojik bozukluğa yol açtığını buldu.

MAO-A ve MAO-B dahil MAO’lar, monoaminlerin oksidasyonunu katalize eden ve beyin ve bağışıklık sistemi gibi çeşitli organların hücrelerinde dış mitokondriyal membrana bağlanan enzimlerdir. 30 yıldan fazla bir süre önce, önceki araştırmalar MAO inhibitörlerinin RA hastalarında ağrı ve sertliği giderebileceğini öne sürdü. Bununla birlikte, bu sonuçların takip çalışması yapılmamıştır ve MAO’nun RA’daki rolü ile ilgili daha ileri çalışmalar, bugüne kadar bile genellikle eksiktir.

Yakın zamanda, Direktör Lee’nin ekibi, RA’dan sorumlu bu enflamatuar maddelerden biri olan interlökin-1β’nin (IL-1β), RA hastalarının eklem dokularından izole edilen MAO-B infibroblast benzeri sinoviyosit hücrelerinin (FLS’ler) anormal ekspresyonuna neden olduğunu ortaya çıkardı. Hem MAO-B hem de GABA’nın bu hücrelerde anormal şekilde eksprese edildiği ortaya çıktı.

Ekibin bulguları, GABA ve H gibi MAO-B ve MAO-B ürünlerinin ifadesinin₂Ö₂, proinflamatuar faktörlerin ekspresyonunu artırarak eklem inflamasyonunu şiddetlendirebilir. Ayrıca RA dokusunda, genellikle daha düşük inflamasyon düzeyine sahip olan osteoartrit (OA) dokusuna göre MAO-B ve GABA düzeylerinin anlamlı düzeyde arttığı gözlendi.

Özellikle, araştırmacı, RA hayvan modelinin artan bilişsel bozulma gösterdiğini de gözlemledi. Rutin davranış deneylerinde, normal sağlıklı fareler yeni bir nesneyi veya konumu hatırlamakta zorluk çekmedi. Öte yandan, RA model farelerin, bir bilişsel bozukluk bozukluğunun ayırt edici özelliği olan yeni şeyleri ve nesneleri ayırt edemedikleri gösterilmiştir.

Eklem dokularına benzer şekilde, astrositik MAO-B’ye bağımlı GABA’nın salgılanması, bu bilişsel işlev bozukluğunun ana nedeni olduğu düşünülen hipokampusta anormal derecede arttı. Hipokampal astrositik MAO-B aracılı GABA’nın nöronları inhibe ederek hafıza ve bilişsel bozulmaya neden olduğu bilinmektedir. Astrositlerin enflamasyona duyarlı yanıt verdiği gerçeğine dayanarak, RA hastalığının seyri sırasında astrositlerin de etkileneceği ve bunun bilişsel bozulmaya yol açacağı varsayılmıştır.

İlk yazar Dr. WON Woojin, “Şimdiye kadar, RA ile ilgili araştırmalar sadece iltihaplanma mekanizmasına odaklandı, bu nedenle bilişsel bozulmanın nedeni ve tedavisi net değildi. Yeni bir astrosit yaklaşımı ve MAO-B ile, bilişsel bozukluğun nedenini belirleyebildik.”

Daha sonra, IBS araştırmacıları, RA hayvan modelinde “KSD2010” adı verilen bir MAO-B inhibitörü uygulamaya karar verdiler. KDS2010, yeni geliştirilmiş seçici ve geri dönüşümlü bir MAO-B inhibitörüdür ve şu anda 1. faz klinik deneylerde test edilmektedir. Farelerde uygulandıktan sonra, aynı anda hem eklem iltihabının azaldığı hem de bilişsel işlevin düzeldiği keşfedildi.

Birlikte ele alındığında, bu çalışma hem eklem iltihabı hem de bilişsel bozulmanın RA hastalarında ortak bir altta yatan mekanizmaya, yani anormal MAO-B ekspresyonuna sahip olduğunu ortaya koydu. Bu, bu semptomların her ikisini de tek bir ilaçla tedavi etme olasılığını açar.

“Kronik inflamasyonun neden olduğu reaktif astrositlerin RA’da bilişsel bozulmayı indüklediği mekanizma ilk kez sunuldu. Yeni geliştirilen ve geliştirilmiş MAO-B inhibitörü KDS2010’un RA için etkili bir yeni nesil tedavi olacağı umulmaktadır,” diye açıklıyor Direktör. C. Bu çalışmayı denetleyen Justin LEE.