Çalışmalar

Kynurenin aminotransferaz II inhibisyonu uykuyu teşvik eder ve nörogelişimsel hakaretin neden olduğu bozuklukları kurtarır

Düzensiz uyku, şizofreni (SCZ) ve bipolar bozukluk (BPD) dahil olmak üzere nöropsikiyatrik bozuklukları olan kişilerde yaygın olarak rapor edilmektedir. Bu bozuklukların fizyolojisi ve patogenezi, nörogelişim ve yetişkinlik döneminde triptofanın kinürenin yolu (KP) yoluyla anormal metabolizmasına işaret eder. Kinürenin aminotransferaz II (KAT II) tarafından öncüsü kinüreninden türetilen bir nöroaktif KP metaboliti olan kinurenik asit (KYNA), SCZ ve BPD’li bireylerin beyinlerinde artar. Glutamaterjik ve kolinerjik nörotransmisyon inhibitörü olan yüksek KYNA’nın uyku disfonksiyonuna katkıda bulunduğunu varsayıyoruz. Fetal beyinde KYNA’yı yükseltmek için embriyonik kinurenin (EKyn) paradigmasını kullanarak, şu anda KAT II’yi farmakolojik olarak inhibe ederek yetişkinlikte KYNA’yı azaltmanın uyku kalitesini iyileştirip iyileştirmeyeceğini inceledik. Hamile Wistar sıçanları, embriyonik gün (ED) 15’ten ED 22’ye kadar kinurenin (100 mg/gün) (EKyn) veya kontrol ıslak mayşe (ECon) ile beslendi. Yetişkinlikte, erkek ve dişi yavrulara elektroensefalogram (EEG) kaydedecek cihazlar implante edildi. ) ve sürekli uyku-uyanıklık veri toplama için telemetrik olarak elektromiyogram (EMG). Her denek, zeitgeber zamanı (ZT) 0 veya ZT 12’de ya araç ya da geri dönüşü olmayan bir KAT II inhibitörü olan PF-04859989 (30 mg/kg, sc) ile tedavi edildi. KAT II inhibitörü, aydınlık-karanlığın sürüklenmesini sürdüren uyku mimarisini geliştirdi Çevrim; PF-04859989 ile ZT 0 tedavisi, hızlı göz hareketinde (REM) ve hemen ışık fazı sırasında REM olmayan (NREM) geçici gelişmelere neden olurken, ZT 12 tedavisinin etkisi sonraki ışık fazına kadar ertelendi. ZT 0’da PF-04859989 uygulaması, NREM delta spektral gücünü artırdı ve aktiviteyi ve vücut ısısını azalttı. Sonuç olarak, de novo KYNA üretiminin azaltılması, EKyn’de uyku bozukluklarını hafifletti ve uyku kalitesini artırırken, ECon yavrularında da uyku sonuçlarını iyileştirdi. Bulgularımız, nörogelişimsel ve nöropsikiyatrik bozuklukları olan hastalar için potansiyel translasyon etkileri ile bozulmuş uyku davranışını tedavi etmeye yönelik yeni bir mekanik yaklaşım olarak KAT II inhibisyonuna dikkat çekiyor.

Yazının devamına buradan ulaşabilirsiniz

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu