Yenilikler

Kronik ağrının kökenlerini anlamak

Max Delbrück Merkezi’ndeki Profesör Gary Lewin’in laboratuvarında Oscar Sánchez-Carranza liderliğindeki bir araştırma ekibi, PIEZO2 proteini için kronik ağrı aşırı duyarlılığını aracılık eden yeni bir işlev belirledi. Araştırma, analjezikler için yeni bir hedef öneriyor ve potansiyel olarak voltaj kapılı sodyum kanallarını hedef alan ağrı kesicilerin klinik hedefler olarak neden hayal kırıklığı yarattığını açıklıyor. Çalışma dergide yayınlandı Beyinönde gelen bir nöroloji dergisi.

Lewin, “Kronik ağrı ile insanlarda nosiseptör adı verilen ağrı reseptörlerinin duyarlılığı arasında iyi bir korelasyon var,” diyor. “Bu çalışma, PIEZO2 kanalını kronik ağrıyı sürdüren duyusal sinyallerin kritik bir aracısı olarak gösteriyor.”

PIEZO2 proteini insan duyusal reseptörlerinde bir iyon kanalı oluşturur. Önceki çalışmalar, iyon kanalının dokunma duyusunu beyne iletmede rol oynadığını göstermiştir. PIEZO2 geninde “işlev kaybı” mutasyonları olan kişiler, nazik dokunuşa veya titreşime karşı hipo-duyarlıdır. Buna karşılık, PIEZO’da “işlev kazanımı mutasyonları” olan hastalara genellikle karmaşık gelişimsel bozukluklar teşhisi konur. Ancak işlev kazanımı mutasyonlarının mekanik aşırı duyarlılıktan sorumlu olup olmadığı hiçbir zaman kanıtlanmamıştır.

Mutasyon, nosiseptörleri önemli ölçüde duyarlı hale getiriyor

Bağlantıyı incelemek için Sánchez-Carranza, her biri mutasyona uğramış bir PIEZO2 geninin farklı bir versiyonunu taşıyan, sözde “işlev kazanımı” farelerinden oluşan iki tür yarattı. Bu farelerin dokunma reseptörlerinin oldukça hassas olmasını bekliyordu. Hücre biyolojisi deneylerinde ekibi, PIEZO2 mutasyonlarının iyon kanalının aktivitesi üzerinde güçlü bir etkiye sahip olduğunu buldu. Örneğin bir mutasyon, kanalın normal mutasyona uğramamış kanallara kıyasla 10 kat daha az kuvvetle açılmasına neden olur.

Lewin laboratuvarında geliştirilen elektrofizyolojik yöntemleri kullanarak Sánchez-Carranza ve meslektaşları, transgenik farelerden izole edilen duyusal nöronlardaki elektriksel aktiviteyi ölçtüler. Beklendiği gibi dokunma reseptörlerini duyarlı hale getirmenin yanı sıra, mutasyonların ağrılı mekanik uyaranları algılayan nöronlar olan nosiseptif reseptörleri mekanik uyaranlara karşı önemli ölçüde daha duyarlı hale getirdiğini buldular.

Araştırmacılar ayrıca, nosiseptörlerin normalde hafif dokunuş olarak deneyimlenecek mekanik uyarılarla da aktive olduğunu buldular.

“Nosiseptörleri aktive etmek için cildi ezmeniz gerekiyor,” diye açıklıyor Sánchez-Carranza. Ancak transgenik farelerin nosiseptörleri normalde bir dokunuş olarak algılanacak mekanik kuvvet seviyeleri tarafından tetiklendi. İnanılmaz derecede hassaslardı.”

Lewin, PIEZO2’deki tek bir mutasyonun nosiseptörlerin fizyolojisini bir nöron tipinden diğerine değiştirmeye yetecek kadar güçlü olması özellikle şaşırtıcı olduğunu söylüyor. Daha da önemlisi, uyaran kaldırıldığında nöronlar ateşlenmeye devam etti. Çalışma, PIEZO2 genindeki işlev kazanımı mutasyonlarını ağrı reseptörlerine bağlayan ilk çalışma.

PIEZO2 fibromiyalji gibi ağrı sendromlarında rol oynayabilir

Klinik çalışmalar, fibromiyalji ve küçük lif nöropatileri gibi kronik ağrı sendromları olan hastalarda, ağrıyı başlatan duyusal reseptörler olan C-lif nosiseptörlerinin hiperaktif olduğunu göstermiştir. Araştırmacılar bu tür kişilerde nosiseptörlerin aktivitesini kaydettiğinde, bunların herhangi bir mekanik uyarının yokluğunda aktif olduğunu bulmuşlardır. Ancak mekanizma net değildir.

“PIEZO2’deki tek bir amino asidi değiştirerek, kronik ağrıda C liflerinde olanların çoğunu taklit edebileceğimizi gösteriyoruz,” diyor Lewin. İnsanlarda, “PIEZO2 bu patolojilerin çoğunda yer alıyor olabilir.” Nosiseptif nöronlar, cildi innerve eden en büyük duyusal nöron popülasyonudur — insanlarda ciltte dokunma reseptörlerinden dört kat daha fazla ağrı reseptörü vardır.

ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri’nin 2023 tarihli bir araştırmasına göre yetişkin nüfusun %20’sine kadarı kronik ağrı çekiyor ve bu ağrılar mevcut ilaçlarla yetersiz bir şekilde tedavi ediliyor. Aynı NIH araştırması, 2019’da kronik ağrı bildiren kişilerin üçte ikisinin bir yıl sonra hala acı çektiğini buldu.

Bulgular, PIEZO2 kanallarının açılma mekanizmasının belirli bir yönünün yeni ağrı kesiciler tarafından hedef alınabileceğini gösteriyor. Lewin, yeni analjezikler geliştirme çabalarının çoğunun sınırlı bir başarıyla voltaj kapılı sodyum kanallarına odaklandığını söylüyor. “Nosiseptör duyarlılığının temel nedenini ele alarak, yeni ilaçlar kronik ağrı çekenlere daha iyi rahatlama sağlayabilir.”

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/07/240711111439.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu