Kapβ2, C9orf72’ye bağlı glisin-arginin dipeptid nörotoksisitesinin bir değiştiricisidir.
Amyotrofik lateral skleroz ve frontotemporal demansın yaygın bir nedeni, bir G’nin varlığıdır.4C2 intronik genişleme C9orf72 gen. Bu genişleme, AUG’ye bağlı olmayan bir mekanizma tarafından, nörotoksik olan agregasyona eğilimli poli glisin-arginin (GR) dahil olmak üzere beş farklı dipeptit tekrar proteinine (DPR’ler) çevrilir. Poly(GR)’nin nöronal olmayan hücre dizilerinde nükleer importin Kapβ2 ile etkileşime girdiği bulundu. Bununla birlikte, bu etkileşimin hayatta kalmalarını etkileyen nöronlarda da gerçekleşip gerçekleşmediği araştırılmamıştır. Burada, Kapβ2 ve poly(GR)’nin nöronlarda birlikte toplandığını gösterdik. laboratuvar ortamında ve canlıda CNS dokusunda. Ayrıca, Kapβ2’nin poli(GR) nörotoksisitesini azalttığını gösterdik. Gerçekten de, Kapβ2’nin aşırı ekspresyonu poli(GR) aracılı nörotoksisiteyi hafifletti ve nükleer TDP-43 seviyelerini düzeltti, oysa Kapβ2’nin susturulması poli(GR) eksprese eden nöronların ölüm riskini artırdı, bu da Kapβ2’nin nörodejenerasyonda kritik bir rol oynadığını düşündürdü. Bu bulgular, Kapβ2 seviyelerini modüle etmeye odaklanan C9 bağlantılı ALS/FTD’de yeni bir terapötik yol açmaktadır.
