Haberler

Kalsiyum kanalı mutasyonları bilişsel işlev bozukluğuna nasıl yol açar?

Yale Tıp Fakültesi’nden yapılan yeni bir çalışma, daha yüksek biliş üreten ve Alzheimer hastalığı ve şizofreni gibi zihinsel bozukluklarda patolojinin hedefi olan nöronların, hastalığa karşı savunmasızlıklarını açıklamaya yardımcı olan kalsiyumla ilişkili proteinlerin zenginleşmesini ifade ettiğini göstermiştir. .

Bu bulgu, CACNA1C olarak bilinen bir gendeki değişikliklerin artan bilişsel bozukluk ve akıl hastalığı riskiyle bağlantılı olduğunu belirleyen önceki çalışmalara dayanmaktadır.

CACNA1C, kalsiyum iyonlarının nöronlara akışını sağlayan kalsiyum kanallarını kodlar. Yıllardır araştırmacılar, bu kalsiyum kanallarından daha fazlasını oluşturabilen bu gendeki işlev kazanımı mutasyonlarının bilişsel bozukluk riskini artırdığını biliyorlardı, ancak bu artışın neden kalsiyum kanallarını oluşturan prefrontal kortekse zararlı olduğunu anlamadılar. yüksek biliş ve yürütücü işlevler.

Şimdi bir Yale ekibi, prefrontal korteksteki aşırı kalsiyum kanalı aktivasyonunun, nöronal ateşlemenin azalmasıyla ilişkili olduğunu ve bunun da bilişi engellediğini keşfetti. Araştırmacılar bulgularını şu adreste yayınladı: JAMA Psikiyatri.

Albert Ph.D. Amy Arnsten, “Bu karmaşık bilişsel bozukluklara neyin sebep olduğunu öğrenmeye çalışmak, özellikle de en son gelişen beyin devrelerimize saldırdıklarında çok büyük bir zorluktur; bunu bir tabakta taklit edemezsiniz” diyor. Araştırmanın kıdemli yazarı E. Kent Nörobilim Profesörü.

“Bunun gibi çalışmalar, moleküler biyoloji ile insanlarda gördüğümüz semptomlar arasındaki nadir köprülerden bazılarıdır ve bu devrelerin düzgün çalışması için neye ihtiyaç duyduğunun yanı sıra güvenlik açıklarını da anlamamıza olanak tanır.”

Kalsiyum ve soyut düşünce arasındaki bağlantı

CACNA1C mutasyonlarının bilişsel bozukluk riskini nasıl artırabileceği hakkında daha fazla bilgi edinmek için araştırmacılar dikkatlerini katman III piramidal hücreler olarak bilinen bir hücre grubuna çevirdi. Bunlar, prefrontal kortekste bulunan ve soyut düşünme ve çalışma belleği gibi beynin yürütücü işlevleri için son derece önemli olan nöronlardır. Bu hücre grubu atrofiye ve nörodejenerasyona karşı savunmasızken, ilginç bir şekilde yakındaki komşuları genellikle etkilenmeden kalıyor.

Arnsten’in ekibi, bu nöronların işlev bozukluğuna duyarlılığını ve bunların CACNA1C değişikliğiyle potansiyel bağlantısını araştırmak için insan ve hayvan piramidal hücrelerinin transkriptomik analizlerini (bir hücredeki tüm RNA moleküllerinin araştırılması) yürütmek de dahil olmak üzere çeşitli yöntemler kullandı. Araştırmacılar, bu nöronların, kalsiyumla ilişkili proteinlerin bir araya gelmesi de dahil olmak üzere, yüksek kalsiyumun göstergesi olan işaretleri ifade ettiğini buldu.

Ekip daha sonra hayvan modelleri de dahil olmak üzere bu moleküller üzerinde daha derinlemesine çalışmalara başladı. Bulguları, piramidal hücrelerde artan kalsiyumun daha yüksek biliş için gerekli olduğunu göstermektedir.

Arnsten, “Bu nöronların, aslında gerçekleşmeyen bilgileri temsil etmek için saniyeler boyunca ateşlenmelerini sürdürmek için daha yüksek kalsiyuma ihtiyaç duyduklarına dair kanıtlar bulduk” diyor. “Soyut düşüncenin temeli budur.”

Araştırmacılar daha sonra prefrontal nöronların yanındaki stres tepkisini taklit eden bir ilacı aşıladılar. Stresin kalsiyum kanallarını aktive ettiğini, bunun da nöronların ateşlenmesini durdurmak için yakındaki potasyum kanallarını açtığını buldular.

“Kötü bir haber aldığınızda veya topluluk önünde konuşma yapmak zorunda kaldığınızda hiç zihninizin boşaldığı oldu mu?” dedi Arnsten. “Bu muhtemelen bu mekanizmayı içeriyor.”

Şizofreni ve Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik ipuçları

Bu bulguların, şizofreni ve Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere, her ikisi de derin prefrontal korteks işlev bozukluğu ile karakterize edilen bilişsel bozuklukların patolojilerinin anlaşılmasında önemli klinik çıkarımları vardır.

Önceki araştırmalar, örneğin CACNA1C’deki işlev kazanımı mutasyonlarının şizofreni riskini artırdığını göstermişti. Çalışma, bu mutasyonlardan kaynaklanan kalsiyum artışının, bu durumla ilişkili atrofiye yol açabileceğine dair kanıtlar sunuyor.

Ayrıca ekibin transkriptomik analizleri, piramidal hücrelerin, kalsiyum homeostazisinin korunmasında önemli bir rol oynayan kalsiyum bağlayıcı bir protein olan kalbindin içerdiğini ortaya çıkardı. Ancak zamanla bu önemli denge yaşlanma veya iltihaplanma nedeniyle değişebilir.

Önceki araştırmalar, yüksek kalsiyumun, tau proteinlerinin hiperfosforile hale geldiği ve beyinde düğümler oluşturduğu Alzheimer hastalığının bir özelliği olan tau patolojisini tetikleyebileceğini göstermiştir. Böylece, prefrontal korteksteki piramidal hücreler yaşlandıkça ve kalbindinini kaybettikçe, nörodejeneratif bozukluğa karşı savunmasız hale gelirler.

Arnsten, bu içgörülerin bu rahatsızlıkların daha iyi anlaşılmasına ve sonuçta daha iyi tedavilere yol açacağını umuyor.

“Hangi beyin hücrelerinin en savunmasız, hangilerinin dirençli olduğuna dair büyük ipuçları ortaya çıkardık” diyor. “Eğer belirli hücrelerin neden savunmasız olduğunu öğrenebilirsek, bu bize aynı zamanda onları nasıl koruyacağımız konusunda da ipuçları verir.”



Kaynak ve İleri Okuma: https://medicalxpress.com/news/2024-06-calcium-channel-mutations-cognitive-dysfunction.html

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu