İmmünosupresif tocilizumab, reseptör interlökin-6’yı hedefleyerek hiPSC-LRRK2 Parkinson hastalığında astrosit kaynaklı nörotoksisiteyi önler

Parkinson hastalığı (PD), beyindeki dopamin üreten nöronların erken ölümü ile ilişkilidir. Önceki çalışmalar, PD hastalarının astrositlerinin, hem doğrudan hücre-hücre temasını hem de çözünür moleküllerin transferini içeren mekanizmalar yoluyla nöronal dejenerasyona katkıda bulunabileceğini göstermiştir. PD hastalarının genel bir pro-inflamatuar durum sergiledikleri önerildiğinden ve astrositler beyindeki inflamasyon yanıtının temel aracıları olduğundan, burada astrosit aracılı inflamatuar sinyallemenin PD nöropatolojisine katkıda bulunup bulunamayacağını ele almaya çalıştık. Bu amaçla, PD hastalarını ve sağlıklı kontrolleri temsil eden uyarılmış pluripotent kök hücrelerden (iPSC’ler) astrositler ürettik. Transkriptomik analizler, kontrollere kıyasla PD astrositlerinde benzersiz bir inflamatuar gen ekspresyonu imzasını tanımladı. Özellikle, proinflamatuar sitokin IL-6’nın, PD astrositleri tarafından yüksek oranda eksprese edildiği ve salındığı ve dopamin nöronlarında toksisiteyi indüklediği bulundu. Mekanik olarak, nöronal hücre ölümüne, insan PD nöronlarında eksprese edilen IL-6 reseptörü (IL-6R) yoluyla IL-6 sinyalleşmesi aracılık etti ve STAT3’ün aşağı akış aktivasyonuna yol açtı. Önemli olarak, PD hastalığı orta beyin nöronlarında astrosit kaynaklı hücre ölümü, klinik olarak mevcut antikorlar kullanılarak IL6R aracılı sinyalleme bloke edilerek önlenebilir. Ayrıca, erken evre PD hastalarının ölüm sonrası doku beyninin incelenmesi, sağlıklı beyinlere kıyasla, IL-6R’yi aşırı ifade eden dopamin nöronlarının ve IL-6’yı aşırı ifade eden reaktif astrositlerin sayısının arttığını ortaya çıkardı. Bulgularımız, astrosit aracılı inflamatuar sinyallemenin PD’deki nöronal kayıptaki potansiyel rolünü vurgular ve PD patogenezini önlemek için IL-6 immünomodülasyonuna dayalı yeni tedavilerin yolunu açar.

Yazının devamına buradan ulaşabilirsiniz