Hücrelerdeki Stres Tepkisinin Manipüle Edilmesi Yaşlanmayı Yavaşlatmaya Yardımcı Olabilir

Özet: Üreme öncesi bir yaşta açıldığında, hücrelerdeki stres tepkisi yaşlanmayı yavaşlatabilir ve uzun ömürlülüğü teşvik edebilir.

Kaynak: NTU

Singapur Nanyang Teknoloji Üniversitesi’ndeki (NTU Singapur) bilim adamları, üreme sonrası bir yaşta ‘açıldığında’ hücrelerde bir stres tepkisinin yaşlanmayı yavaşlatmanın ve uzun ömürlülüğü artırmanın anahtarı olabileceğini buldular.

NTU Singapur ekibi, insanlarla benzerlikleri paylaşan bir tür yuvarlak solucan üzerinde yapılan laboratuvar deneylerinde, yaşlı solucanları yüksek glikozlu bir diyetle besleyerek bu stres tepkisini değiştirmenin, normal bir diyetle beslenen solucanlara kıyasla ömrünü uzattığını buldu.

NTU ekibinin 19 Ekim’de yayınladığı bulgularının, bu stres tepkisi ile yaşlanma arasında ilk kez bir bağlantının ortaya çıkarıldığını söyledi. Doğa İletişimi.

Bu bağlantıyı daha derinden anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulurken, bilim adamları bulgularının, başlangıcı geciktirebilecek ve hatta kanser, bunama ve felç gibi yaşa bağlı bozuklukların üstesinden gelebilecek tedavilerin geliştirilmesine kapı açtığını söyledi.

NTU Biyolojik Bilimler Okulu’ndan hücre biyoloğu ve çalışma lideri Doçent Guillaume Thibault şunları söyledi: “Yaşlanma, diyabet gibi metabolik hastalıklardan kansere ve nörodejeneratif hastalıklara kadar çeşitli insan patolojileri için kritik bir risk faktörüdür. Halk sağlığı perspektifinden, yaşlanma sürecini destekleyen hücresel yolları belirlemek, yaşa bağlı bozuklukları tedavi etmek için yeni terapötik stratejiler geliştirmeye bizi bir adım daha yaklaştırabilir.

“Çalışmamız, yüksek glikozlu bir diyetin yaşlanmayı yavaşlatmak ve yaşlı solucanlarda uzun ömürlülüğü desteklemek için yararlı olabileceğini bulsa da, yaşlı nüfusun artık yüksek şekerli bir diyete dönmesini önermiyoruz. Bu çalışmanın gösterdiği şey, hücrelerde belirli stres tepkilerini tetiklemenin uzun ömürlülüğe dönüşebileceği ve bu stres tepkisini bir ilaçla aktive etmenin hücresel yaşlanmayı yavaşlatmak için kritik olabileceğidir.”

NTU bilim adamları, yaşlı solucanlarda bu stres tepkisini manipüle etmenin etkisinin olduğunu göstermenin yanı sıra, yüksek glikozlu bir diyetle beslenen genç solucanlarda ‘kapatıldığında’ aynı tepkinin, normal solucanlardan daha uzun yaşamalarına yardımcı olduğunu da gösterdiler. diyet.

Bağımsız bir uzman olarak yorum yapan Singapur Ulusal Üniversitesi Mekanobiyoloji Enstitüsü Müdürü Profesör Rong Li şunları söyledi: “Metabolik hastalıklar tedavi edilmezse yaşlılarda ciddi sonuçlar doğurur. Bu çalışma etkilidir çünkü bilim adamları, yüksek glikoz diyetiyle beslenen hayvanlarda yaşam süresini etkileyen, katlanmamış protein yanıtı adı verilen hücresel bir yol belirlediler.

“Bu yolu engellemenin, bu hayvanların ömrünü önemli ölçüde uzattığını buldular. Bu nedenle, bu yolu hedeflemenin metabolik bozukluğu olan insanlarda yaşam süresini uzatabileceğini öne sürüyorlar.”

Bu çalışma, üniversitenin sağlık ve topluma önemli entelektüel ve toplumsal etki potansiyeli olan bir alan olarak odaklanan NTU2025 beş yıllık stratejik planının araştırma ayağı ile uyumludur.

Hücrenin stres yanıtı nasıl etkinleştirilir?

Stresörler (aşırı glikoz gibi) hücrede sorunlu ‘katlanmamış’ proteinlerin birikmesine neden olduğunda, hücreler bir stres tepkisi üretir. Katlanmamış protein yanıtı olarak adlandırılan stres yanıtı, hücredeki dengeyi yeniden sağlamak için bu sorunlu proteinleri temizlemeye çalışır.

Yaşlanma, hücre mekanizmasının sağlıklı proteinler üretme yeteneğinde doğal bir düşüş nedeniyle katlanmamış proteinlerin birikmesine de yol açabilir ve aynı stres yanıtını tetikleyebilir.

Hücredeki moleküler makine, hücreyi bu stresten kurtarmak için bir dizi moleküler mekanizmayı başlatan ‘stres sensörleri’ aracılığıyla bu birikimin üstesinden gelir. Katlanmamış proteinlerin aşırı yüklenmesi çözülmezse, uzatılmış katlanmamış protein yanıtı bunun yerine hücre ölümüne neden olur.

Yaşlı solucanlarda katlanmamış protein tepkisi daha sağlıklı yaşlanmaya yol açtı

Katlanmamış protein yanıtının hayvanlarda uzun ömürlülüğü nasıl etkilediğini araştırmak için bilim adamları, yetişkin yuvarlak solucanlarda bu yanıtı indüklediler (Caenorhabditis elegans) glikoz kullanarak. Süre C. elegans anatomik olarak bir insandan önemli ölçüde daha basittir, hücrelerin bölünmesini kontrol etmek ve hatalı hücreleri ölmek üzere programlamak için insanlarla aynı genlerin çoğuna dayanır.

Bilim adamları, solucanlardan bazılarını iki farklı yaşam evresinde yüksek glikozlu bir diyetle beslediler: genç, yani yetişkinliklerinin başlangıcında (1. Gün) ve solucanlar yaşlanıp artık yaşlandıklarında üreme sonrası bir yaşta (5. Gün). bereketli. Bir kontrol grubu solucanlar boyunca normal bir diyetle beslendi.

Bilim adamları, yüksek glikozlu bir diyet verilen yaşlı solucanların 24 gün yaşadığını buldular – aynı diyet verilen genç solucanların (13 gün) ömrünün neredeyse iki katı. Normal bir diyette solucanlar 20 gün yaşadı.

Daha uzun yaşamanın yanı sıra, yüksek glikoz diyetindeki yaşlı solucanlar daha çevikti ve normal bir diyet verilen solucanlara kıyasla daha fazla enerji depolama hücresine sahipti, bu da daha sağlıklı yaşlanmayı düşündürüyor.

Genç solucanlarda uzun süreli stres tepkisi hücre ölümüne yol açtı

Solucanları yüksek glikozlu bir diyetle besledikten bir gün sonra, NTU bilim adamları, katlanmamış protein yanıtında her biri hücresel bir yoldan sorumlu olan üç stres sensörünün aktivitesini izledi.

Stres sensörlerinden biri olan IRE1’in genç solucanlarda yaşlı solucanlara kıyasla önemli ölçüde daha aktif olduğunu buldular.

Bilim adamları, stres sensörünün başlattığı hücresel yolu ‘kapatmak’ için solucanlardaki IRE1’i kodlayan geni çıkardıklarında, 1. Günden itibaren yüksek glikozlu bir diyetle beslenen genç solucanların 25 gün yaşadığını buldular – IRE1’in iki katı kadar uzun yaşadılar. gen sağlamdı.

Bu, 1. Günden itibaren yüksek glikozlu bir diyetle beslenen genç solucanlarda görülen stres sensörü IRE1’in artan aktivitesinin – bilim adamlarının dediği gibi, uzun süreli katlanmamış bir protein tepkisi – yaşam sürelerini kısaltmaktan sorumlu olduğunu göstermektedir.

Doç. Prof Thibault şunları söyledi: “Yaşlı solucanlara verilen yüksek glikozlu diyetin, normalde yavaş olan katlanmamış protein tepkilerini uyardığına ve yalnızca aşırı glikozun neden olduğu stresle değil, aynı zamanda yaşlanmayla ilgili diğer stresle de mücadele ederek belirli hücresel yolları harekete geçirdiğine inanıyoruz. hücresel stabiliteyi geri yükleme.

Buna karşılık, yüksek glikozlu bir diyete maruz kalan genç solucanlar, aşırı aktifleştirilmiş bir IRE1 nedeniyle hücrelerde çözülmemiş strese neden oldu. Bu uzun süreli aktivasyon, hücrelerin bunun yerine hücre ölümünü başlatmasına neden oldu.”

Bulgular, diğer iki stres sensörünün aktivitesini arttırırken IRE1’in aktivitesini azaltan bir ilacın, hücresel yaşlanmayı yavaşlatmak ve sonuç olarak yaşam süresini uzatmak için potansiyel olarak geliştirilebileceğini ileri sürdü.

Yuvarlak solucanlarda daha fazla çalışma ve bulgu yapılması gerekecek. Yüksek glikozlu bir diyetin neden olduğu yaşam süresinin uzamasının arkasındaki karmaşık mekanizmayı ve bu mekanizmanın hücrelerdeki diğer süreçlerle nasıl etkileşime girdiğini daha fazla incelemek.

Araştırmanın diğer yazarları, NTU’dan araştırma görevlisi Dr Cenk Çelik ve araştırma görevlisi Aishah Tul-Firdaus Abdul Khalid; eski NTU araştırmacıları Caroline Beaudoin-Chabot, Wang Lei, Subhash Thalappilly, Xu Shiyi; ve NTU mezunları Koh Jhee Hong, Venus Lim Wen Xuan ve Low Ann Don.

Finansman: Bu çalışma, Singapur Eğitim Bakanlığı Akademik Araştırma Fonu Katman 2 (2018-T2-1-002) ve Katman 1 (2019-T1-002-011) tarafından desteklenmiştir; ve Sağlık Bakanlığı, Singapur, Ulusal Tıbbi Araştırma Konseyi Açık Fon Bireysel Araştırma Bursu (MOH-000566).

Bu yaşlanma ve uzun ömür araştırma haberleri hakkında

Soyut

Katlanmamış protein tepkisi, kimyasal olarak sterilize edilmiş hayvanlarda glikozun yaşam süresi üzerindeki etkilerini tersine çevirir. C. elegans

Metabolik hastalıklar, endoplazmik retikulumda (ER) katlanmamış proteinlerin birikmesi de dahil olmak üzere genellikle ortak özellikleri paylaşır. ER stresi üzerine, yaşla birlikte zayıflayan hücresel hasarı sınırlamak için katlanmamış protein yanıtı (UPR) etkinleştirilir.

İşte gösteriyoruz ki Caenorhabditis elegans Yetişkinliğin 5. gününde (HGD-5) yüksek glikoz ile desteklenmiş bir bakteri diyeti ile beslenenler yaşam sürelerini uzatırken, 1. günde maruz kalanlar (HGD-1) yaşam süresinin kısaldığını tecrübe ederler.

Glikoz ve kısırlık, DAF-16’dan bağımsız olarak HGD-5’in ömrünü sinerjik olarak uzatırken, yalnızca HGD-1’de metabolik bir kayma gözlemledik. Özellikle, UPR stres sensörleri ATF-6 ve PEK-1’in HGD-5 solucanlarının uzun ömürlü olmasına katkıda bulunduğunu belirledik. öfke-1 ablasyon, HGD-1 ömrünü önemli ölçüde artırdı.

Birlikte, HGD’nin yaşlanmaya bağlı stresin üstesinden gelmek ve ER homeostazını eski haline getirmek için yaşlı solucanlarda aksi halde sessiz olan UPR’yi aktive ettiğini varsayıyoruz. Buna karşılık, HGD’ye maruz kalan genç hayvanlar, çözülmemiş ER stresini kışkırtır, tersine zararlı bir stres tepkisine yol açar.