Hipokampus CA1’de PDE11A4 homodimerizasyonunu bozan biyolojik, PDE11A4’te yaşa bağlı proteinopatileri ve sosyal anıların bilişsel düşüşünü tersine çevirir
3′,5′-cAMP/cGMP’yi bozan ve ventral hipokampal oluşumda (VHIPP) zenginleştirilmiş bir enzim olan fosfodiesteraz 11A’daki (PDE11A) yaşa bağlı proteinopatiler, sosyal anıların yaşa bağlı bilişsel düşüşünü (ARCD) yönlendirir. VHIPP’de, PDE11A4’te yaşa bağlı artışlar, spesifik olarak membran bölmesinde meydana gelir ve hayalet aksonlar olarak adlandırılan filamentli yapılarda ektopik olarak birikir. Öncesi laboratuvar ortamında çalışmalar, monomerler için “negatif yutak” görevi gören izole edilmiş bir PDE11A-GAFB alanını ifade ederek PDE11 homodimerizasyonunu bozmanın, membranla ilişkili PDE11A4’ü seçici olarak bozduğunu ve PDE11A4’ün noktasal birikimini önlediğini göstermektedir. Bu nedenle, PDE11A4 homodimerizasyonunu bozup bozmadığını belirledik. canlıda izole edilmiş bir PDE11A4-GAFB alanının ekspresyonu yoluyla, 1) VHIPP hayalet aksonlarında yaşa bağlı PDE11A4 birikimlerini ve 2) ARCD sosyal anılarını tersine çevirmek için yeterli olacaktır. Aslında, canlıda Hipokampal CA1’de izole edilmiş PDE11A4-GAFB alanının lentiviral ekspresyonu, hayalet aksonlarda yaşa bağlı PDE11A4 birikimini tersine çevirdi, gıda tercihi belleğinin (STFP) sosyal iletiminin ACRD’sini tersine çevirdi ve sosyal koku tanıma (SOR) için gelişmiş uzak uzun vadeli bellek ) sosyal olmayan koku tanıma için hafızayı etkilemeden. Laboratuvar ortamında çalışmalar, PDE11A4’ün homodimerizasyonunu bozmanın enzimin katalitik aktivitesini doğrudan değiştirmediğini, ancak enzim birikimini daha önce PDE11A4’ü dağıtmak için kurulmuş olan diğer intramoleküler mekanizmalardan bağımsız olarak dağıtarak cGMP’deki yaşa bağlı düşüşleri tersine çevirebileceğini göstermektedir (örn. serin 162). Toplamda, bu veriler, PDE11A4 homodimerizasyonunu bozmak için tasarlanmış bir biyolojikin, hipokampal siklik nükleotid sinyalleşmesinde ve ardından uzak sosyal belleğin ARCD’sinde yaşa bağlı eksiklikleri iyileştirmeye hizmet edebileceğini göstermektedir.
