Hastalıkla İlişkili Protein Plakları Sanıldığından Daha Yapışkandır

Özet: Çalışma, amiloid-beta kümeleri üzerinde alternatif bir bağlanma bölgesinin deneysel kanıtını sağlar. Keşif, Alzheimer hastalığı için yeni tedavilerin geliştirilmesine kapı açıyor.

Kaynak: pirinç üniversitesi

Rice Üniversitesi’nden bilim adamları, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerinin 2060 yılına kadar ABD’de yaklaşık 14 milyon insanı etkileyeceğini tahmin ettiği Alzheimer hastalığıyla ilişkili bir peptite yeni ışık tutmak için floresan ömrü kullanıyorlar.

Angel Martí ve ekibi, zamana bağlı spektroskopi ve hesaplamalı kimya kullanan yeni bir yaklaşımla, amiloid-beta agregatları üzerinde alternatif bir bağlanma bölgesinin deneysel kanıtlarını bularak Alzheimer ve amiloid birikintileriyle ilişkili diğer hastalıklar için yeni tedavilerin geliştirilmesine kapı açtı. .

Çalışma yayınlandı Kimya Bilimi.

Beyindeki amiloid plak birikintileri, Alzheimer’ın ana özelliğidir. Kimya, biyomühendislik ve malzeme bilimi ve nanomühendislik profesörü ve Rice’ın fakülte müdürü Martí, “Amiloid-beta, Alzheimer hastalığından muzdarip insanların beyinlerinde toplanarak bu supramoleküler nano ölçekli lifleri veya fibrilleri oluşturan bir peptittir” dedi. Gelişmekte Olan Bursiyerler Programı.

“Yeterince büyüdüklerinde, bu fibriller çökelir ve amiloid plakları dediğimiz şeyi oluşturur.

“Moleküllerin genel olarak amiloid-beta’ya nasıl bağlandığını anlamak, yalnızca kümelerine daha iyi afinite ile bağlanacak ilaçlar geliştirmek için değil, aynı zamanda serebral doku toksisitesine katkıda bulunan diğer oyuncuların kim olduğunu bulmak için de özellikle önemlidir” diye ekledi.

Martí grubu daha önce metalik boya moleküllerinin fibriller tarafından oluşturulan ceplere nasıl bağlanabildiğini anlayarak amiloid-beta birikintileri için bir ilk bağlanma bölgesi tanımlamıştı. Moleküllerin bir spektroskop altında uyarıldıklarında flüoresan verme veya ışık yayma yetenekleri, bağlanma bölgesinin varlığını gösterdi.

Martí, laboratuvarın en son keşfinde kullandığı zamana bağlı spektroskopinin “moleküllerin heyecanlı bir durumda geçirdikleri zamana bakan deneysel bir teknik” olduğunu söyledi. “Biz molekülü ışıkla uyarıyoruz, molekül ışık fotonlarından enerjiyi emerek uyarılmış, daha enerjik bir duruma geçiyor.”

Bu enerji verilmiş durum, flüoresan ışımasından sorumludur. Martí, “Moleküllerin uyarılmış durumda geçirdikleri süreyi ölçebiliriz, buna ömür denir ve daha sonra bu bilgiyi küçük moleküllerin amiloid-betaya bağlanma dengesini değerlendirmek için kullanırız” dedi.

İkinci bağlanma bölgesine ek olarak, Miami Üniversitesi’nden laboratuvar ve işbirlikçileri, amiloid birikintilerine bağlanması beklenmeyen çok sayıda floresan boyanın aslında bağlandığını ortaya çıkardı.

Martí, “Bu bulgular, amiloid-beta’daki bağlanma bölgelerinin bir haritasını ve amiloid-beta fibrillerinde bağlanma ceplerinin oluşumu için gerekli amino asit bileşimlerinin bir kaydını oluşturmamıza izin veriyor” dedi.

Zaman çözümlemeli spektroskopinin boya molekülü etrafındaki çevreye duyarlı olması, Martí’nin ikinci bağlanma bölgesinin varlığını anlamasına olanak sağladı.

“Molekül çözelti içinde serbest olduğunda, floresansının bu ortama bağlı olarak belirli bir ömrü vardır. Bununla birlikte, molekül amiloid liflerine bağlandığında, mikro ortam farklıdır ve sonuç olarak floresans ömrü de farklıdır” diye açıkladı. “Amiloid liflerine bağlı molekül için iki farklı floresan ömrü gözlemledik.

“Molekül, amiloid-beta’daki benzersiz bir bölgeye değil, iki farklı bölgeye bağlanıyordu. Ve bu son derece ilginçti çünkü önceki çalışmalarımız yalnızca bir bağlanma bölgesini gösteriyordu. Bu, daha önce kullandığımız teknolojilerle tüm bileşenleri göremediğimiz için oldu” diye ekledi.

Keşif, daha fazla deney yapılmasına yol açtı. “Sadece tasarladığımız sondayı değil, aynı zamanda inorganik fotokimyada onlarca yıldır kullanılan diğer molekülleri de kullanarak bunu daha fazla incelemeye karar verdik” dedi.

“Fikir, negatif bir kontrol, amiloid-beta’ya bağlanmayacak bir molekül bulmaktı. Ancak keşfettiğimiz şey, bu moleküllerin amiloid-beta’ya bağlanmasını hiç beklemediğimiz, aslında amiloid-beta’ya makul bir afinite ile bağlandığıydı.”

Martí, bulguların “diğer amiloid türleri ile ilişkili birçok hastalık: Parkinson, amiyotrofik lateral skleroz (ALS), Tip 2 diyabet, sistemik amiloidoz” konusundaki çalışmaları da etkileyeceğini söyledi.

Amiloid proteinlerinin bağlanma mekanizmalarını anlamak, patojenik olmayan amiloidleri ve bunların ilaç geliştirme ve malzeme bilimindeki potansiyel uygulamalarını incelemek için de yararlıdır.

Martí, “Vücudumuzun ve diğer organizmaların hastalıklarla ilişkili olmayan farklı nedenlerle ürettiği fonksiyonel amiloidler var” dedi.

“Antibakteriyel etkileri olan amiloidler üreten organizmalar var. Amiloidleri yapısal amaçlarla, bariyerler oluşturmak için üreten organizmalar ve amiloidleri kimyasal depolama için kullanan diğerleri vardır. Patojenik olmayan amiloidlerin incelenmesi, gelişmekte olan bir bilim alanıdır, bu nedenle bu, bulgularımızın gelişmesine yardımcı olabileceği başka bir yoldur.”

Finansman: Ulusal Bilim Vakfı (2102563) ve Houston doğumlu bir Rice mezunu ve Louisville Üniversitesi’nde eski kimya profesörü olan merhum Profesör Donald DuPré’nin ailesi araştırmayı destekledi.

Bu Alzheimer hastalığı araştırma haberi hakkında

Soyut

Zamanla çözülmüş spektroskopi kullanılarak amiloid nanofibrillerdeki bağlanma bölgelerinin ayrıştırılması

Kararlı hal floresans spektroskopisi, yalnızca algılama uygulamaları için değil, aynı zamanda biyofizik ve görüntüleme için de merkezi bir role sahiptir. Rutenyum dipiridofenazin kompleksleri gibi ışık değiştirme probları, DNA, RNA ve amiloid fibrilleri gibi karmaşık sistemleri incelemek için kullanılmıştır.

Bununla birlikte, sabit durum spektroskopisi sağlayabileceği bilgi türü bakımından sınırlıdır. Bu yazıda, amiloid-β fibril yapıları ve fotolüminesan ligandlar arasındaki bağlanma etkileşimlerini incelemek için zamana bağlı spektroskopi kullanıyoruz.

Zamana bağlı spektroskopi kullanarak, bir pirazino fenantrolin türevine sahip rutenyum komplekslerinin, sadece bir tane tanımlayan kararlı durum fotolüminesans spektroskopisi kullanan önceki çalışmaların aksine, fibriller amiloid-β yüzeyindeki iki farklı bağlanma bölgesine bağlanabileceğini gösterdik. benzer bileşikler için

İkinci zor bağlama bölgesi, zamana bağlı bozunma izlerinden gelen sinyalleri ayrıştırırken ortaya çıkar ve 3 ve 2,2 μM’lik ayrışma sabitlerinin belirlenmesine olanak tanır. Moleküler dinamik simülasyonlar, amiloid-β fibrillerinin yüzeyindeki iki bağlanma yeri ile uyumludur.

Amiloid-β’nın toplanmasını gerçek zamanlı olarak izlemek için zamana bağlı spektroskopi de kullanıldı. Ek olarak, ortak polipiridin komplekslerinin iki farklı bağlanma bölgesinde de amiloid-β’ya bağlanabileceğini gösterdik. Moleküllerin amiloid proteinlerine nasıl bağlandığına dair bilgi, bunların toksisitesini anlamak ve zararlı etkilerini bağlayan ve söndüren potansiyel ilaçları tasarlamak için önemlidir.

Zamana bağlı spektroskopide yer alan ek bilgiler, yalnızca uyarılmış durum dinamiklerini incelemek için değil, aynı zamanda gizli bağlanma yerleri de dahil olmak üzere sistem hakkındaki önemli bilgileri algılamak ve ortaya çıkarmak için güçlü bir araç sağlar.