GluK1 ligand bağlama alanının kainat ve tam kapsamlı pozitif allosterik modülatör BPAM538 ile kristal yapısı
Kainat reseptörleri, postsinaptik uyarıcı nörotransmisyona aracılık ederek ve presinaptik bir mekanizma yoluyla inhibitör nörotransmitter GABA’nın salınımını modüle ederek merkezi sinir sisteminde önemli bir rol oynar. Bugüne kadar, pozitif allosterik modülatörlerle kompleks halindeki kainat reseptör alt birimi GluK1’in ligand bağlama alanının (LBD) yalnızca üç yapısı X-ışını kristalografisi ile belirlenmiştir; bunların tümü sınıf II modülatörlere aittir. Burada, tam kapsamlı sınıf III’e ait olan kainat ve BPAM538 ile kompleks halinde GluK1-LBD’nin yüksek çözünürlüklü yapısını rapor ediyoruz. Bir BPAM538 molekülü GluK1 dimer arayüzüne bağlanır, böylece aynı anda iki allosterik bağlanma bölgesini işgal eder. BPAM538, reseptöre yalnızca küçük konformasyonel değişiklikler getirilerek aktif reseptör konformasyonunu stabilize eder. Kalsiyuma duyarlı floresans bazlı bir analiz kullanılarak, 100 μM BPAM538 varlığında kainat yanıtında 5 kat güçlenme (100 μM) gözlenirken GluK2’de herhangi bir güçlenme gözlenmedi.
