Genetik

Gen Varyantı Alzheimer’a Karşı Kalkan Oluşturuyor

Özet: Araştırmacılar, Alzheimer hastalığı riskini %70’e kadar önemli ölçüde azaltan ve potansiyel olarak ABD’deki yüz binlerce kişiye fayda sağlayan bir genetik varyant belirlediler. Kan-beyin bariyerinin işlevinde yer alan fibronektin geninde bulunan varyant, beyinde amiloid birikiminin önlenmesine yardımcı oluyor. beyin, Alzheimer’ın ayırt edici özelliği.

Bu keşif, beyindeki damar sisteminin hastalıktaki hayati rolünü vurgulamakta ve bu koruyucu etkiyi taklit etmeyi amaçlayan ilaç geliştirme için umut verici yollar açmaktadır. Araştırma, yalnızca yüksek risk altındaki kişilerde Alzheimer hastalığının önlenmesine yönelik bilgiler sunmakla kalmıyor, aynı zamanda fibronektini hedef alan tedavilerin, APOE durumları ne olursa olsun daha geniş bir popülasyona fayda sağlama potansiyelinin altını çiziyor.

Ana unsurlar:

  1. Fibronektin genindeki koruyucu genetik varyant, APOEe4 taşıyıcılarında Alzheimer hastalığı riskini %71 oranında azaltır ve hastalığın başlangıcını geciktirebilir.
  2. Araştırmacılar, zebra balığı modellerinde fibronektinin azaltılmasının amiloid temizliğini arttırdığını gösterdi ve bu da Alzheimer patolojisiyle doğrudan bir bağlantı olduğunu öne sürdü.
  3. Stanford ve Washington üniversitelerinin daha fazla doğrulamasıyla desteklenen keşif, ABD’deki APOEe4 taşıyıcılarının %1 ila %3’ünün bu koruyucu mutasyonu taşıyabileceğini tahmin ederek bunun yaygın etkisini vurguluyor.

Kaynak: Kolombiya Üniversitesi

Columbia araştırmacıları Alzheimer hastalığına yakalanma olasılığını %70’e kadar azaltan ve Amerika Birleşik Devletleri’ndeki binlerce insanı hastalıktan koruyabilen bir genetik varyant keşfetti.

Amiloidin toksik formlarının beyinden kan-beyin bariyeri yoluyla dışarı çıkmasına izin veren koruyucu varyantın keşfi, beyindeki kan damarlarının Alzheimer hastalığında büyük bir rol oynadığına dair ortaya çıkan kanıtları destekliyor ve tedavide yeni bir yönün habercisi olabilir. gelişim.

Varyantı tanımlayan araştırmanın eşbaşkanı ve doçent Çağan Kızıl, “Alzheimer hastalığı beyindeki amiloid birikimleriyle başlayabilir, ancak hastalığın belirtileri, birikimler ortaya çıktıktan sonra meydana gelen değişikliklerin sonucudur” diyor. Columbia Üniversitesi Vagelos Doktorlar ve Cerrahlar Koleji’nde nörolojik bilimler bölümü (nörolojide ve Taub Enstitüsü’nde).

“Bulgularımız, bu değişikliklerden bazılarının beynin damar yapısında meydana geldiğini ve hastalığı önlemek veya tedavi etmek için genin koruyucu etkisini taklit eden yeni terapi türleri geliştirebileceğimizi gösteriyor.”

Çekici bir uyuşturucu hedefi mi?

Çalışma tarafından belirlenen koruyucu varyant, kan-beyin bariyerinin bir bileşeni olan ve maddelerin beyin içindeki ve dışındaki hareketini kontrol eden, beynin kan damarlarını çevreleyen bir astar olan fibronektini üreten bir gende meydana geliyor.

Fibronektin genellikle kan-beyin bariyerinde çok küçük miktarlarda bulunur, ancak Alzheimer hastalığı olan kişilerde büyük miktarlarda artar. Fibronektin geninde tanımlanan varyantın, kan-beyin bariyerinde aşırı fibronektin birikmesini önleyerek Alzheimer hastalığına karşı koruma sağladığı görülüyor.

Kızıl, “Bu, iyi bir şeyin fazla abartılmasının klasik bir örneği” diyor. “Bu bize aşırı fibronektinin beyindeki amiloid birikintilerinin temizlenmesini engelleyebileceğini düşündürdü.”

Araştırmacılar, Alzheimer hastalığının zebra balığı modelinde bu hipotezi doğruladılar ve fareler üzerinde ek çalışmalar sürüyor. Ayrıca hayvanlarda fibronektinin azaltılmasının amiloid klirensini artırdığını ve Alzheimer hastalığının neden olduğu diğer hasarları iyileştirdiğini de buldular.

Araştırmanın eş lideri, nöroloji başkanı ve Gertrude H. Sergievsky Profesörü Richard Mayeux, “Bu sonuçlar bize fibronektini hedef alan ve koruyucu varyantı taklit eden bir tedavinin insanlarda hastalığa karşı güçlü bir savunma sağlayabileceği fikrini verdi” diyor. Nöroloji, Psikiyatri ve Epidemiyoloji.

Alzheimer hastalığına yönelik en yeni tedaviler, amiloid birikimlerini doğrudan hedef alır ve bu birikimlerin bağışıklık sistemi yoluyla ortadan kaldırılmasında oldukça etkilidir. Ancak birikintileri bu şekilde çıkarmak semptomları iyileştirmez veya diğer hasarları onarmaz.

Mayeux, “Amiloidi temizlemeye çok daha erken başlamamız gerekebilir ve bunun kan dolaşımı yoluyla yapılabileceğini düşünüyoruz” diye ekliyor.

“Bu nedenle, ilaç geliştirme için iyi bir hedef olabilecek fibronektindeki bu varyantın keşfinden heyecan duyuyoruz.”

Alzheimer hastalığına dirençli kişilerde koruyucu gen bulundu

Araştırmacılar, hiçbir zaman semptom geliştirmeyen ancak APOE geninin e4 formunu miras alan kişilerde, Alzheimer hastalığının gelişme riskini önemli ölçüde artıran koruyucu varyantı keşfettiler.

Çalışmanın eşbaşkanı ve nörolojik bilimlerde yardımcı doçent olan Badri N. Vardarajan (nörolojide Gertrude H. Alzheimer hastalığı genlerini keşfetmek için hesaplamalı yaklaşımları kullanma konusunda uzman olan Sergievsky Merkezi ve Taub Enstitüsü.

“Bu dirençli insanların kendilerini APOEe4’ten koruyan genetik varyantlara sahip olabileceğini varsaydık.”

Koruyucu mutasyonları bulmak için Columbia araştırmacıları, Alzheimer hastalığı olan ve olmayanlar da dahil olmak üzere, çeşitli etnik kökenlerden, 70 yaşın üzerindeki yüzlerce APOEe4 taşıyıcısının genomlarını sıraladı.

Katılımcıların çoğu, Columbia Üniversitesi Nöroloji Bölümü tarafından 30 yılı aşkın süredir yürütülen ve devam eden bir çalışma olan Washington Heights/Inwood Columbia Yaşlanma Projesi’ne kayıtlı Kuzey Manhattan sakinleriydi.

Çalışmada fibronektin varyantı belirlendi ve Columbia ekibi, sonuçlarını diğer araştırmacıların da görebilmesi için bir ön baskı halinde yayınladı. Columbia ekibinin gözlemlerine dayanarak, Stanford ve Washington üniversitelerinden başka bir grup, çalışmayı çoğunlukla Avrupa kökenli bağımsız bir APOEe4 taşıyıcıları kohortunda tekrarladı.

Vardarajan, “Aynı fibronektin varyantını buldular, bu da bizim bulgumuzu doğruladı ve sonucumuz konusunda bize daha da fazla güven verdi” diyor.

İki grup, 11.000 katılımcıya ait verileri birleştirdi; bu, mutasyonun, APOE4 taşıyıcılarında Alzheimer gelişme olasılığını %71 oranında azalttığını ve sonunda hastalığı geliştirenlerde hastalığı yaklaşık dört yıl kadar önlediğini hesaplamalarına olanak sağladı.

Araştırmacılar, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki APOEe4 taşıyıcılarının %1 ila %3’ünün (yaklaşık 200.000 ila 620.000 kişi) koruyucu fibronektin mutasyonunu da taşıyabileceğini tahmin ediyor.

Geniş terapötik potansiyel

APOEe4 taşıyıcılarında keşfedilen fibronektin varyantı, diğer APOE formlarına sahip kişilerde Alzheimer hastalığına karşı koruma sağlayabilir.

Kızıl, “Bilişsel açıdan sağlıklı bireyler ile Alzheimer hastalığı olan kişiler arasında, APOEe4 durumlarından bağımsız olarak, kan-beyin bariyerindeki fibronektin seviyelerinde önemli bir fark var” diyor.

“Fazla fibronektini azaltan herhangi bir şey bir miktar koruma sağlamalıdır ve bunu yapan bir ilaç, bu zayıflatıcı duruma karşı mücadelede ileriye doğru önemli bir adım olabilir.”

Richard Mayeux, MD, aynı zamanda Gertrude H. Sergievsky Merkezi’nin yöneticisi ve Columbia Üniversitesi Vagelos Doktorlar ve Cerrahlar Koleji’nde Taub Alzheimer Hastalığı ve Yaşlanan Beyin Araştırma Enstitüsü’nün eş yöneticisi ve NewYork’ta baş nörologdur. Presbiteryen/Columbia Üniversitesi Irving Tıp Merkezi. (Diğer katkıda bulunanlar makalede listelenmiştir.)

Bu genetik ve Alzheimer hastalığı araştırma haberleri hakkında

Soyut

Fibronektin 1’deki (FN1) nadir genetik varyasyon, Alzheimer hastalığında APOEε4’e karşı koruma sağlar

Taşıyan bireylerde Alzheimer hastalığı (AH) gelişme riski önemli ölçüde artmaktadır. APOEε4 alel. Yaşlı, bilişsel açıdan sağlıklı bireyler APOEε4 patolojik etkilerini ortadan kaldıran hücresel mekanizmaların varlığını düşündürmektedir. APOEε4; ancak bu mekanizmalar bilinmemektedir.

Bunu varsaydık APOEε4 Demans hastası olmayan taşıyıcılar, kendilerini gelişmekten koruyabilecek genetik varyasyonlar taşıyabilir. APOEε4-aracılı AD patolojisi.

Bunu test etmek için Ulusal Yaşlanma Enstitüsü Alzheimer Hastalığı Aile Tabanlı Çalışması (NIA-AD FBS), Washington Heights/Inwood Columbia Yaşlanma Projesi (WHICAP) ve Estudio Familiar de Influencia Genetica’daki tam genom dizileme (WGS) verilerinden yararlandık. Alzheimer (EFIGA) kohortları oluşturuldu ve yalnızca etkilenmeyenler arasında ayrılan potansiyel olarak koruyucu varyantlar belirlendi APOEε4 taşıyıcılar.

70 yaşın üzerindeki homozigot etkilenmemiş taşıyıcılarda 510 nadir kodlama varyantı belirledik. Bu varyantları barındıran genlerin yol analizi, hücre dışı matriks (ECM) ile ilgili işlemlerde önemli bir zenginleşme gösterdi ve bu, ECM proteinlerindeki fonksiyonel modifikasyonların koruyucu etkilerini ortaya koydu.

ECM ile ilişkili gen ontolojisi terimlerinde yüksek oranda temsil edilen iki gene öncelik verdik. (FN1) ve kolajen tip VI alfa 2 zinciri (COL6A2) ve ölüm sonrası doğrulama ve in vivo fonksiyonel çalışmalar için kan-beyin bariyerinde (BBB) ​​eksprese edildiği bilinmektedir. 7185 kişilik geniş bir kohortta bağımsız bir analiz APOEε4 homozigot taşıyıcılar rs140926439 varyantını buldu FN1 AD’ye karşı koruyucuydu (OR = 0,29; %95 GA [0.11, 0.78], P = 0,014) ve hastalığın başlangıç ​​yaşı 3,37 yıl (%95 GA) gecikti [0.42, 6.32], P = 0,025).

FN1 ve COL6A2 protein seviyeleri BBB’de arttı. APOEε4 AD’li taşıyıcılar. Bilişsel olarak etkilenmemiş homozigotun beyin ifadesi APOEε4taşıyıcılarda homozigotlara kıyasla önemli ölçüde daha düşük FN1 birikimi ve daha az reaktif gliosis vardı APOEε4AD’li taşıyıcılar, FN1’in aşağı yönlü bir sürücü olabileceğini öne sürüyor APOEε4-aracılı AD ile ilişkili patoloji ve bilişsel gerileme.

Bulgularımızı doğrulamak için, fonksiyon kaybı (LOF) mutasyonlarına sahip zebra balığı modellerini kullandık. fn1b —insan için ortolog FN1.

Fibronektin LOF’nin gliosisi azalttığını, gliovasküler yeniden yapılanmayı arttırdığını ve mikroglial tepkiyi güçlendirdiğini bulduk; bu da FN1’in patolojik birikiminin toksik protein klirensini bozabileceğini düşündürmektedir. FN1LOF.

Çalışmamız FN1’in vasküler birikiminin patojenite ile ilişkili olduğunu göstermektedir. APOEε4ve FN1’deki LOF varyantları azaltabilir APOEε4AD riskini azaltmak için ECM’yi hedef alan potansiyel terapötik müdahalelere yeni ipuçları sağlayan AD riski ile ilgili.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/fibronectin-genetics-alzheimers-25898/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu