Sinirbilim

Gen Mutasyonu Otizm Riskini Artırıyor

Özet: Araştırmacılar otizm spektrum bozukluğunun genetik temellerini anlamada önemli ilerlemeler kaydetti. KMT2C geninde çerçeve kayması mutasyonu olan fareleri inceleyerek OSB semptomlarına benzeyen davranışsal ve bilişsel bozukluklar gözlemlediler.

Kapsamlı moleküler analizler yoluyla, KMT2C haploins yetmezliğine bağlı olarak OSB riskine bağlı genlerin ekspresyonunda beklenmedik bir artış keşfettiler; bu da gen ekspresyonu üzerinde dolaylı etkilere işaret ediyor. Dikkat çekici bir şekilde, vafidemstat ilacıyla tedavi, bu anormalliklerin düzeltilmesinde umut vericiydi ve OSB ve benzer durumlar için potansiyel bir terapötik yaklaşım olduğunu ortaya koydu.

Ana unsurlar:

  1. Araştırmacılar, KMT2C genindeki haploins yetmezliğine yol açan çerçeve kayması mutasyonunun, farelerde azalan sosyallik ve bilişsel bozukluklar da dahil olmak üzere OSB benzeri semptomları modellediğini buldu.
  2. Beklentilerin aksine, KMT2C haploins yetmezliği, ASD ile ilişkili genlerin ekspresyonunun artmasına neden oldu, bu da dolaylı bir transkriptomik düzensizlik mekanizmasına işaret ediyor.
  3. Vafidemstat tedavisi, mutant farelerde sosyal eksiklikleri iyileştirdi ve gen ekspresyonunu normalleştirdi, bu da OSB için umut verici bir terapötik yola işaret etti.

Kaynak: Juntendo Üniversitesi

Otizm spektrum bozukluğu (ASD), hastaların tekrarlayan davranışlar sergilediği ve sosyalliğin bozulduğu nörogelişimsel koşulları kapsar. Genetik faktörlerin OSB gelişimini etkilediği gösterilmiştir.

Ek olarak, son çalışmalar kromatin modifikasyonu ve gen transkripsiyonunda rol oynayan genlerin OSB patogenezinde rol oynadığını göstermiştir.

Bu süreçte yer alan birçok gen arasında, gen KMT2C (lizin metiltransferaz 2cH3K4 (histon H3 lizin 4) metiltransferaz kompleksinin katalitik bir birimini kodlayan ), otizm ve diğer nörogelişimsel bozuklukların gelişimi ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir.

Bu DNA'yı gösterir.
OSB riskiyle ilişkili değiştirilmiş genlerin, farklılaşmamış radyal glial hücrelerde baskın olduğunu gözlemlediler. Kredi: Nörobilim Haberleri

Önceki çalışmalar, haploins yetmezliğinin (genin iki kopyasından yalnızca birinin işlevsel kaldığı bir durum) KMT2C OSB ve diğer nörogelişimsel bozukluklar için bir risk faktörüdür. Bununla birlikte, fonksiyon kaybı mutasyonunun gerçekleştiği moleküler mekanizma KMT2C Bu koşullara neden olup olmadığı belirsizliğini koruyor.

Bu bilgi açığını gidermek için Juntendo Üniversitesi, RIKEN ve Japonya’daki Tokyo Üniversitesi’nden araştırmacılar bu soruların yanıtlarını vermeyi amaçladık dergide yayınlanan bir kıyaslama çalışmasında Moleküler Psikiyatri Araştırma ekibinde Juntendo Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Bölümü’nden Profesör Tadafumi Kato, RIKEN Beyin Bilimi Merkezi’nden Dr. Takumi Nakamura ve Dr. Atsushi Takata ve Profesör Takashi Tsuboi yer aldı. Tokyo Üniversitesi Sanat ve Bilim Enstitüsü.

En alta ulaşmak için KMT2CEkip, OSB patogenezindeki rolünü araştırarak genetiği değiştirilmiş fareler geliştirdi ve analiz etti (Kmt2c+/fs) modelleyen bir çerçeve kayması mutasyonuna sahip olmak KMT2C haploin yetmezliği.

Daha sonra çeşitli davranışsal analizler gerçekleştirdiler ve mutant farelerin, hepsi OSB ile ilişkili semptomlar olan daha düşük sosyallik, esneklik, işitsel aşırı duyarlılık ve bilişsel bozukluklar sergilediğini gözlemlediler.

Daha sonra mutant farelerde gözlemlenen moleküler değişikliklerin temelini anlamak için transkriptomik ve epigenetik profilleme gerçekleştirdiler. Keşfettikleri şey dikkat çekiciydi: Artan OSB riskiyle ilişkili genler, bu mutant farelerde daha yüksek ifade gösterdi.

Dr. Takata şöyle haykırıyor: “Bu biraz beklenmedik bir durumdu. KMT2C, gen ekspresyonunu aktive ettiği düşünülen H3K4 metilasyonuna aracılık eder ve dolayısıyla KMT2C haploins yetmezliğinin hedef genlerin ekspresyonunun azalmasına neden olması bekleniyordu.”

Bulgularına dair mekanik bilgiler edinmek için araştırmacılar, proteinin kendisiyle etkileşime girdiği DNA üzerindeki konumu belirlemeye yönelik bir teknik olan kromatin immünopresipitasyonunu gerçekleştirdiler.

arasında bir örtüşme buldular KMT2C ve diferansiyel olarak eksprese edilen genler azaltılmış ekspresyon sergiliyor; bu da şunu gösteriyor: KMT2C haploins yetmezliği, gen ekspresyonu üzerinde dolaylı bir etki yoluyla ASD ile ilişkili transkriptomik değişikliklere yol açar.

Ayrıca, mutant farelerde görülen patolojik değişikliklere daha fazla katkıda bulunan hücre tiplerini belirlemek için araştırmacılar, yeni doğmuş farelerin beyinlerinde tek hücreli RNA dizilimi gerçekleştirdi. OSB riskiyle ilişkili değiştirilmiş genlerin, farklılaşmamış radyal glial hücrelerde baskın olduğunu gözlemlediler.

Bununla birlikte, hücre bileşiminde büyük bir değişiklik gözlenmedi; bu, transkriptomik düzensizliğin hücre kaderini ciddi şekilde etkilemediğini ima ediyor.

Son olarak araştırmacılar, LSD1’in (lizine özgü histon demetilaz 1A) beyne nüfuz eden bir inhibitörü olan vafidemstat’ın, histon metilasyon anormalliklerini iyileştirebilecek etkilerini test etti.

Vafidemstat’ın mutant farelerdeki sosyal eksiklikleri iyileştirdiğini ve diferansiyel olarak eksprese edilen genlerin ekspresyon seviyelerini normal ekspresyon seviyelerine değiştirerek olağanüstü bir kurtarma etkisine sahip olduğunu buldular. Bu bulgu, vafidemstat’ın mutant fareler için geçerli bir ilaç olduğunu ve potansiyel olarak normal transkriptomik durumun geri kazanılmasına yardımcı olabileceğini gösterdi.

Bu keşfi diğerlerinden ayıran şey, OSB engelliliğinin iyileştirilemeyeceği yönündeki yaygın inanca meydan okuması ve vafidemstat’ın OSB benzeri fenotipleri iyileştirmedeki etkinliğini göstermesidir.

Sonuçlar, otizm ve diğer nörogelişimsel bozuklukların farmakolojik tedavisinin temelini güçlendirmek için gelecekteki araştırmalara kapı açıyor. Prof. Kato şu sonuca varıyor: “Araştırmamız vafidemstat benzeri ilaçların birden fazla psikiyatrik bozukluk kategorisine genelleştirilebileceğini gösteriyor.”

Bu genetik ve otizm araştırma haberleri hakkında

Soyut

Transkriptomik düzensizlik ve otistik benzeri davranışlar Kmt2c LSD1 inhibitörü tarafından kurtarılan yeterli haploin faresi

Son çalışmalar, kromatin ve gen transkripsiyonunun düzenlenmesinin, nörogelişimsel bozuklukların patogenezinde önemli bir rol oynadığını tutarlı bir şekilde göstermiştir.

Bu yollarda yer alan birçok gen arasında, KMT2Cİnsanlarda ve kemirgenlerde bilinen altı histon H3 lisin 4 (H3K4) metiltransferazdan birini kodlayan gen, heterozigot fonksiyon kaybı varyantları otizm spektrum bozukluğu (ASD) ve Kleefstra sendromu fenotipik spektrumu ile nedensel olarak ilişkili olan bir gen olarak tanımlandı.

Ancak nasıl olduğu hakkında çok az şey biliniyor KMT2C haploins yetmezliği nörogelişimsel eksikliklere neden olur ve bu durumların nasıl tedavi edilebileceği.

Bu konuyu ele almak için, heterozigot çerçeve kayması mutasyonuna sahip genetiği değiştirilmiş fareler geliştirdik ve analiz ettik. Kmt2c (Kmt2c+/fs fareler) etiyolojik geçerliliği yüksek bir hastalık modeli olarak. Bir dizi davranışsal analizde, mutant fareler sosyallik, esneklik ve çalışma hafızasında bozulmalar gibi otistik benzeri davranışlar sergiliyor ve bu da onların OSB modeli olarak görünüş geçerliliğini gösteriyor.

Gözlemlenen anormalliklerin moleküler temelini araştırmak için, bunların toplu yetişkin beyinlerinin transkriptomik bir analizini yaptık ve ASD risk genlerinin, yukarı regüle edilmiş diferansiyel olarak eksprese edilen genlerde (DEG’ler) spesifik olarak zenginleştirildiğini, ChIP-seq tarafından tespit edilen KMT2C zirvelerinin ise önemli ölçüde ortak olduğunu bulduk. -aşağı regüle edilmiş genlerle lokalize olup, bu da dolaylı etkilerin önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Kmt2c haploin yetmezliği.

Daha erken bir aşamada hücre tipi çözümlemeli içgörüler elde etmek için yeni doğmuş fare beyinlerinin tek hücreli RNA dizilimini de gerçekleştirdik.

Her hücre kümesindeki DEG’leri karakterize etmek için ASD ekzom dizilimi, genom çapında ilişkilendirme ve ölüm sonrası beyin çalışmalarından elde edilen bulguları entegre ederek, radyal glia ve olgunlaşmamış nöronlarda, yukarı regüle edilmiş veya aşağı regüle edilmiş DEG’lere karşı belirgin bir önyargı olmaksızın, ASD ile ilişkili güçlü transkriptomik değişiklikler bulduk. Öte yandan hücresel bileşimde önemli bir değişiklik olmadı.

Son olarak, potansiyel terapötik ajanları araştırdık ve diğer nöropsikiyatrik/nörogelişimsel bozukluk modellerinde etkili olan bir lizin spesifik histon demetilaz 1 (LSD1) inhibitörü olan vafidemstat’ın, sosyallikteki bozuklukları iyileştirdiğini, ancak yetişkinlerde çalışma belleğini iyileştirmediğini gösterdik. Kmt2c+/fs fareler.

Şaşırtıcı bir şekilde, vafidemstat uygulamasının DEG’lerin büyük çoğunluğunu mutant farelerdeki transkriptomik anormallikleri normalleştirme yönünde değiştirdiği gösterilmiştir (önemli yukarı regüle edilmiş ve aşağı regüle edilmiş DEG’lerin sırasıyla %94.3 ve %82.5’i, P < 2,2 × 10−16davranışsal kurtarmanın altında yatan moleküler mekanizma olabilir.

Özetle, çalışmamız etiyolojik ve görünüş geçerliliği yüksek ASD modellerinin repertuarını genişletmekte, hücre tipinde çözülen moleküler değişiklikleri aydınlatmaktadır. Kmt2chaploins yetmezliği ve varsayılan etki mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasının yanı sıra, birden fazla psikiyatrik bozukluk kategorisine genelleştirilebilecek bir LSD1 inhibitörünün etkinliğini göstermektedir.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/autism-genetics-kmt2c-25889/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu