Genetik

FTD ve ALS Yayılımıyla Bağlantılı FUS Proteini

Özet: Yeni bir çalışma, FUS proteininin frontotemporal demans (FTD) ve amyotrofik lateral sklerozda (ALS) nasıl toplandığını ve yayıldığını ortaya koyuyor.

Araştırma, yanlış katlanmış FUS proteinlerinin prion gibi davranarak beyindeki hastalığı yaydığını ve nörodejenerasyonu şiddetlendirdiğini gösteriyor. Bu keşif, protein agregatının yayılmasını hedefleyen terapötik stratejiler için yeni yollar açıyor.

Ana unsurlar:

  1. FUS protein agregatları prionlar gibi yayılarak FTD ve ALS’de nörodejenerasyona katkıda bulunur.
  2. Farelere enjekte edilen FUS agregatları bilişsel gerilemeye ve davranış bozukluklarına neden oldu.
  3. FUS toplama mekanizmalarını anlamak, nörodejeneratif hastalıklar için yeni tedavilere yol açabilir.

Kaynak: VIB

Frontotemporal demans (FTD) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS), iki yıkıcı nörodejeneratif hastalıktır. Bilim insanları uzun süredir FUS adı verilen bir proteinin rol oynayabileceğinden şüpheleniyordu ancak kesin mekanizma bir sır olarak kaldı.

Prof. Sandrine Da Cruz’un laboratuvarının yeni bir çalışması yayınlandı. Moleküler Nörodejenerasyon FUS proteininin bu hastalıklarda nasıl davrandığını ortaya koyuyor ve bu da potansiyel terapötik müdahaleler için çok önemli.

Bu nöronları gösterir.
Dikkat çekici bir şekilde, agregatlar tohum gibi davranarak farelerdeki endojen insan FUS proteininin toplanıp beynin diğer bölgelerine yayılmasına neden oldu. Kredi: Nörobilim Haberleri

Frontotemporal demans (FTD), erken başlangıçlı demansın bir formudur ve demans vakalarının yaklaşık %10-20’sini oluşturur. Öncelikle hafızayı etkileyen Alzheimer hastalığından farklı olarak FTD, beynin ön ve temporal loblarındaki dejenerasyona bağlı olarak kişilik, davranış ve dildeki değişikliklerle karakterizedir.

Yetişkinlerde en sık görülen dejeneratif motor nöron hastalığı olan amyotrofik lateral skleroz (ALS), motor nöronların seçici kaybıyla karakterize olup, ilerleyici kas zayıflığı ve felce, ayrıca yutma ve konuşma güçlüklerine neden olur.

Hastalar genellikle tanı konulduktan sonra 2 ila 5 yıl içinde hastalığa yenik düşerler. Her yıl yaklaşık 100.000 kişi ALS’den ölüyor.

Her iki hastalıkta da ‘Sarkomda kaynaşmış’ (FUS) adı verilen bir protein sorunlara neden oluyor. Normalde FUS çoğunlukla hücrenin çekirdeğinde bulunur, ancak bazı hastalarda sitoplazmada bir araya toplanır (agregasyonlar).

VIB-KU Leuven Beyin ve Hastalık Araştırmaları Merkezi’nden Prof. Sandrine Da Cruz liderliğindeki yeni bir çalışma, bu FUS kümelerinin nasıl yayıldığını ve davranarak nörodejenerasyona nasıl katkıda bulunduğunu ortaya koyuyor.

Hastalığın yayılması

Araştırmacılar, hastalıkla ilişkili insan FUS agregatlarını, insan FUS proteinini eksprese edecek şekilde tasarlanmış farelere enjekte etti. Dikkat çekici bir şekilde, agregatlar tohum gibi davranarak farelerdeki endojen insan FUS proteininin toplanıp beynin diğer bölgelerine yayılmasına neden oldu.

Dr. Sonia Vazquez-Sanchez, “Bu bulgu, proteinlerin yanlış katlandığı ve diğer proteinlerin de benzer şekilde yanlış katlandığı ve hastalığın vücutta yayılmasına yol açtığı bir süreç olan prion benzeri bir mekanizmayı akla getiriyor” diyor. çalışmanın yazarı.

“Bu durumda, yanlış katlanmış FUS, ‘bozuk’ sağlıklı FUS proteinlerini bir araya getirir ve bu da beyin boyunca zararlı FUS toplanmasının domino etkisine yol açar.”

FUS proteinlerinin toplanması, farelerde yaşa bağlı bilişsel gerilemeyi ve davranışsal eksiklikleri şiddetlendirdi. Bu süreç, protein agregatlarının yayıldığı ve nörodejenerasyona katkıda bulunduğu insan FTD’sinde ve ALS’de gözlemlenenleri yansıtır.

Bir diğer önemli keşif ise FUS toplanmasının önündeki tür engeliydi. İnsan FUS fibrilleri, yalnızca fare FUS’u eksprese eden farelere enjekte edildiğinde herhangi bir toplanma meydana gelmedi. Bu, toplanma ve yayılma için insan FUS proteinleri arasındaki spesifik etkileşimlerin gerekli olabileceğini gösterir.

Çıkarımlar ve gelecek yönelimler

Bu araştırma, Alzheimer ve Parkinson da dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalığın, yanlış katlanmış proteinlerin normal proteinlerde benzer yanlış katlanmayı indükleyerek çoğaldığı prion benzeri mekanizmaları içerebileceği yönündeki daha geniş hipotezi desteklemektedir. Bu mekanizmaları anlamak, protein agregatlarının yayılmasını hedefleyerek hastalığın ilerlemesini durdurmayı veya yavaşlatmayı amaçlayan terapötik stratejiler için yeni yollar açar.

Araştırma ekibi şu anda FUS agregatının neden olduğu nörodejenerasyonun özelliklerini araştırıyor.

Prof. Sandrine Da Cruz şu sonuca varıyor: “Bu agregatların tam bileşenlerini ve bunların yayılmasından en çok etkilenen beyin bölgelerini belirlemek, gelecekteki terapötik müdahalelerin geliştirilmesi açısından çok önemli olacaktır.”

Finansman ve işbirlikleri

Araştırmada ilerleme ancak ulusal ve uluslararası düzeyde işbirlikleri ile mümkündür. Bu araştırma, Prof. Sandrine Da Cruz, Prof. James Shorter (UPenn), Prof. Don Cleveland (UCSD) ve Prof. Lin Guo’nun (Thomas Jefferson) laboratuvarları arasındaki yakın işbirliğiyle gerçekleştirildi.

Araştırma (ekip), Flanders Araştırma Vakfı (FWO), Musküler Distrofi Derneği, Fondation Recherche Alzheimer – Stichting Alzheimer Onderzoek (STOPALZHEIMER.BE), Target ALS, ALSA ve Johns Hopkins’teki Robert Packard ALS Araştırma Merkezi tarafından desteklenmiştir. .

Bu nöroloji ve genetik araştırma haberleri hakkında

Soyut

FUS’un tohumlu toplanması ve yayılmasıyla ortaya çıkan frontotemporal demans benzeri hastalık ilerlemesi

RNA bağlayıcı proteinler, birçok nörodejeneratif hastalığın mekanizmalarında merkezi oyuncular olarak ortaya çıkmıştır. Özellikle, ailesel Amyotrofik lateral sklerozun (ALS) bazı örneklerinde ve sporadik Frontotemporal lober dejenerasyonun (FTLD) yaklaşık %10’unda sarkomda kaynaşmış proteinopati (FUS) mevcuttur.

Burada, ALS’ye bağlı mutant veya vahşi tip insan FUS’un endojen fare FUS’unun yerini aldığı farelerin beyinlerine sonike edilmiş insan FUS fibrillerinin fokal enjeksiyonunun, zamanla mutant ve vahşi tip FUS’un fokal sitoplazmik yanlış lokalizasyonunu ve toplanmasını indüklemek için yeterli olduğunu tespit ettik. Beynin uzak bölgelerine yayılır.

İnsanlaştırılmış FUS farelerinin fare beyninde insan FUS fibrilinin neden olduğu FUS toplanması, vahşi tip insan FUS’una göre ALS’ye neden olan bir FUS mutantı tarafından hızlandırılır.

Sonicated insan FUS fibrillerinin enjeksiyonu, FUS agregasyonunu ve yalnızca fare FUS içeren saf fare beyinlerine enjeksiyondan sonra daha sonra yayılmayı tetiklemez; bu, insan FUS agregasyonuna ve bunun prion benzeri yayılmasına karşı bir tür bariyeri olduğunu gösterir.

Fibril kaynaklı insan FUS agregatları, FUS ve TAF15’in artan deterjan çözünmezliği ve ubikuitin ve p62’yi biriktiren ancak TDP-43’ü biriktirmeyen amiloid benzeri sitoplazmik FUS birikintileri dahil olmak üzere FTLD’nin patolojik özelliklerini özetlemektedir.

Son olarak, sonike edilmiş FUS fibrillerinin enjeksiyonunun, mutant insan FUS ekspresyonundan kaynaklanan yaşa bağlı bilişsel ve davranışsal eksiklikleri şiddetlendirdiği gösterilmiştir. Dolayısıyla, FUS’un fokal tohumlu toplanması ve prion benzeri yayılma yoluyla daha fazla yayılması, FUS proteinopatisini ve FTLD benzeri hastalığın ilerlemesini ortaya çıkarır.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/fus-ftd-als-neurology-26328/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu