Yenilikler

Fareler üzerinde çalışmak, ağrı nöronlarının bağırsakları hasardan nasıl koruduğunu aydınlatıyor

Ağrı, uzun süredir, zararın varlığını tespit etmek ve bir şeylerin yanlış olduğunu bildirmek için evrimin en güvenilir araçlarından biri olarak kabul ediliyor – durup bedenlerimize dikkat etmemizi söyleyen bir uyarı sistemi.

Ama ya acı sadece bir alarm zilinden daha fazlasıysa? Ya acının kendisi bir koruma biçimiyse?

Harvard Tıp Okulu’ndaki araştırmacılar tarafından yürütülen yeni bir çalışma, farelerde durumun böyle olabileceğini öne sürüyor.

14 Ekim’de yayınlanan araştırma, Hücrefare bağırsağında bulunan ağrı nöronlarının normal koşullar altında koruyucu mukus varlığını düzenlediğini ve bağırsak hücrelerini iltihaplanma durumları sırasında daha fazla mukus salması için uyardığını gösteriyor.

Çalışma, ağrı nöronlarının, goblet hücreleri olarak bilinen mukus içeren bağırsak hücreleriyle doğrudan karışmaya girdiğini gösteren, karmaşık bir sinyalleşme kaskadının adımlarını detaylandırıyor.

“Görünüşe göre, ağrı bizi potansiyel zararı tespit etmek ve beyne sinyal göndermek için klasik görevinden daha doğrudan bir şekilde koruyabilir. Çalışmamız, bağırsaktaki ağrıya aracılık eden sinirlerin bağırsakları kaplayan yakındaki epitel hücreleriyle nasıl konuştuğunu gösteriyor.” HMS’deki Blavatnik Enstitüsü’nde immünobiyoloji doçenti olan kıdemli araştırmacı Isaac Chiu, dedi. “Bu, sinir sisteminin bize hoş olmayan bir his vermenin ötesinde bağırsakta önemli bir rolü olduğu ve bağırsak bariyerinin korunmasında önemli bir oyuncu ve iltihaplanma sırasında koruyucu bir mekanizma olduğu anlamına gelir.”

doğrudan konuşma

Bağırsaklarımız ve solunum yollarımız kadeh hücreleriyle dolu. Kupa benzeri görünümleriyle adlandırılan kadeh hücreleri, organların yüzeyini aşınma ve hasardan koruyan koruyucu bir kaplama görevi gören protein ve şekerlerden yapılmış jel benzeri mukus içerir. Yeni araştırma, bağırsaktaki ağrı algılayan nöronlarla doğrudan etkileşimle tetiklendiğinde bağırsak kadeh hücrelerinin koruyucu mukus salgıladığını buldu.

Bir dizi deneyde, araştırmacılar, ağrı nöronlarından yoksun farelerin daha az koruyucu mukus ürettiğini ve bağırsak mikrobiyal bileşimlerinde değişiklikler yaşadıklarını gözlemlediler – faydalı ve zararlı mikroplarda dysbiosis olarak bilinen bir dengesizlik.

Bu koruyucu karışmanın nasıl oluştuğunu netleştirmek için araştırmacılar, ağrı nöronlarının varlığında ve yokluğunda kadeh hücrelerinin davranışını analiz ettiler.

Kadeh hücrelerinin yüzeylerinin, hücrelerin diyet ve mikrobiyal sinyaller tarafından aktive edilen bitişik ağrı nöronlarına yanıt verebilmesini sağlayan RAMP1 adı verilen bir tür reseptör içerdiğini, bunun yanı sıra mekanik basınç, kimyasal tahriş veya sıcaklıktaki büyük değişiklikler olduğunu buldular. .

Deneyler ayrıca, bu reseptörlerin, nöronlar uyarıldığında yakındaki ağrı nöronları tarafından salınan CGRP adlı bir kimyasal ile bağlandığını gösterdi. Araştırmacıların bulduğu bu RAMP1 reseptörleri, hem insan hem de fare goblet hücrelerinde de mevcut ve böylece onları ağrı sinyallerine duyarlı hale getiriyor.

Deneyler ayrıca, belirli bağırsak mikroplarının varlığının, bağırsak homeostazını sürdürmek için CGRP salınımını aktive ettiğini gösterdi.

Chiu, “Bu bulgu bize, bu sinirlerin yalnızca akut inflamasyon tarafından değil, aynı zamanda başlangıçta tetiklendiğini söylüyor.” Dedi. “Etrafta düzenli bağırsak mikroplarının olması bile sinirleri gıdıklıyor ve kadeh hücrelerinin mukus salmasına neden oluyor.”

Chiu, bu geri besleme döngüsünün mikropların nöronlara sinyal göndermesini, nöronların mukusu düzenlemesini ve mukusun bağırsak mikroplarını sağlıklı tutmasını sağladığını söyledi.

Çalışma, mikrobiyal varlığın yanı sıra, diyet faktörlerinin de ağrı reseptörlerini aktive etmede rol oynadığını gösterdi. Araştırmacılar farelere yoğun, akut ağrıyı tetikleme yeteneği ile bilinen acı biberin ana maddesi olan kapsaisin verdiğinde, farelerin ağrı nöronları hızla aktive oldu ve kadeh hücrelerinin bol miktarda koruyucu mukus salmasına neden oldu.

Buna karşılık, CGRP için ağrı nöronları veya goblet hücresi reseptörleri olmayan fareler, bir tür bağırsak iltihabı olan kolite daha duyarlıydı. Bulgu, bağırsak disbiyozu olan kişilerin neden kolite daha yatkın olabileceğini açıklayabilir.

Araştırmacılar ağrı nöronları olmayan hayvanlara ağrı sinyali veren CGRP verdiğinde, fareler mukus üretiminde hızlı bir iyileşme yaşadı. Tedavi, ağrı nöronlarının yokluğunda bile fareleri kolite karşı korudu.

Bulgu, CGRP’nin koruyucu mukus salgılanmasına yol açan sinyal zincirinin önemli bir tetikleyicisi olduğunu göstermektedir.

Chiu Laboratuarı’nda doktora sonrası araştırmacı olan çalışmanın ilk yazarı Daping Yang, “Ağrı, kolit gibi bağırsağın kronik enflamatuar durumlarının yaygın bir belirtisidir, ancak çalışmamız akut ağrının da doğrudan koruyucu bir rol oynadığını gösteriyor” dedi.

Ağrıyı bastırmanın olası bir dezavantajı

Ekibin deneyleri, ağrı reseptörlerinden yoksun farelerin, ortaya çıktığında kolitten daha kötü hasar gördüğünü gösterdi.

Araştırmacılar, ağrı kesici ilaçların kolitli hastaları tedavi etmek için sıklıkla kullanıldığı göz önüne alındığında, ağrıyı engellemenin olası zararlı sonuçlarını dikkate almanın önemli olabileceğini söyledi.

Chiu, “Bağırsak iltihabı olan kişilerde, ana semptomlardan biri ağrıdır, bu nedenle acıyı hafifletmek için ağrıyı tedavi etmek ve engellemek isteyebileceğimizi düşünebilirsiniz.” Dedi. “Ancak bu ağrı sinyalinin bir kısmı sinirsel bir refleks olarak doğrudan koruyucu olabilir, bu da ağrının başka zararlara yol açmayacak şekilde nasıl dikkatli bir şekilde yönetileceğine dair önemli soruları gündeme getirir.”

Ek olarak, araştırmacılar, CGRP salgılanmasını baskılayan yaygın bir migren ilacı sınıfının, bu koruyucu ağrı sinyaline müdahale ederek bağırsak bariyer dokularına zarar verebileceğini söyledi.

“CGRP’nin goblet hücre fonksiyonunun ve mukus üretiminin bir aracısı olduğu göz önüne alındığında, migrenli kişilerde bu koruyucu mekanizmayı kronik olarak bloke ediyorsak ve bu ilaçları uzun süreli alıyorlarsa ne olur?” dedi Chiu. “İlaçlar mukoza zarına ve insanların mikrobiyomlarına müdahale edecek mi?”

Goblet hücrelerinin bağırsakta birçok başka işlevi vardır. Antijenler (vücut tarafından koruyucu bir bağışıklık tepkisi başlatan virüsler ve bakteriler üzerinde bulunan proteinler) için bir geçiş sağlarlar ve bağırsağı patojenlerden koruyan antimikrobiyal kimyasallar üretirler.

Yang, “Mevcut çalışmamızdan kaynaklanan bir soru, ağrı liflerinin kadeh hücrelerinin bu diğer işlevlerini de düzenleyip düzenlemediğidir.” Dedi.

Yang, başka bir araştırma hattının, CGRP sinyal yolundaki bozulmaları araştırmak ve inflamatuar bağırsak hastalığına genetik yatkınlığı olan hastalarda işlev bozukluklarının olup olmadığını belirlemek olacağını ekledi.

Çalışma Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından desteklenmiştir (R01DK127257, R35GM142683, P30DK034854 ve T32DK007447 hibeleri); Gıda Alerjisi Bilim Girişimi; Kenneth Rainin Vakfı; ve Chicago Üniversitesi’nde P30 DK42086 hibesi kapsamında Sindirim Hastalıkları Araştırma Çekirdek Merkezi.

Jacobson, Genentech Inc.’in bir çalışanıdır; Chiu, GSK İlaç ve Limm Therapeutics’in bilimsel danışma kurullarında görev yapmaktadır. Laboratuvarı Moderna Inc. ve Abbvie/Allergan Pharmaceuticals’dan araştırma desteği almaktadır.

Kaynak ve İleri Okuma: https://www.sciencedaily.com/releases/2022/10/221014135619.htm

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu