Down sendromlu hastalarda bilişsel işlevi iyileştirdiği bulunan bir terapi

Trizomi 21 olarak da bilinen Down sendromu, yaklaşık 800 doğumdan birini etkiler ve bilişsel kapasitede düşüş de dahil olmak üzere çeşitli klinik belirtilerle sonuçlanır. Yaşla birlikte, bu durumdaki kişilerin %77’si Alzheimer hastalığına benzer semptomlar yaşar. Nörodejeneratif hastalıkların tipik özelliği olan koku alma yeteneğinin kademeli olarak kaybolması, erkeklerde meydana gelen potansiyel cinsel olgunlaşma eksiklikleri ile prepubertal dönemden de yaygın olarak görülür.

Down sendromunda tanımlanan GnRH salgılayan nöron disfonksiyonu

Son keşifler, hipotalamus yoluyla üremeyi düzenlediği bilinen gonadotropin salgılatıcı hormonu (GnRH) eksprese eden nöronların, biliş gibi diğer işlevlerde potansiyel bir rolü olan diğer beyin bölgelerinde de hareket edebileceğini ileri sürdü.

Bu fikri akılda tutarak, Inserm Araştırma Direktörü Vincent Prévot liderliğindeki Lille Nörobilim ve Biliş laboratuvar ekibi Down sendromunun fare modellerinde GnRH’yi düzenleyen mekanizmayı inceledi.

Laboratuvar, kromozom 21’de bulunan bu hormonun üretimini düzenleyen beş mikroRNA dizisinin işlevsiz olduğunu gösterdi. Bu fazlalık kromozom daha sonra GnRH salgılayan nöronlarda anormalliklere yol açar. Bu bulgular hem genetik hem de hücresel düzeyde doğrulandı. Inserm bilim adamları, farelerde görülen ilerleyici bilişsel ve koku alma eksikliklerinin, işlevsiz GnRH salgılanmasıyla yakından bağlantılı olduğunu gösterebildiler.

Bilişsel işlevi geri yüklemek için GnRH üretimini geri yükleme

Inserm bilim adamları daha sonra fizyolojik GnRH sistem işlevini geri yüklemenin trizomik farelerde bilişsel ve koku alma işlevlerini geri yüklediğini gösterebildiler.

Farelerdeki bu bulgular, Lozan Üniversitesi Biyoloji ve Tıp Fakültesi’nde profesör ve CHUV’de Endokrinoloji, Diyabetoloji ve Metabolizma Bölümü başkanı Nelly Pitteloud ile tartışıldı. Araştırmaları, spontan pubertenin olmamasıyla kendini gösteren nadir bir hastalık olan konjenital GnRH eksikliğine odaklanmaktadır. Bu hastalara, bu hormonun salgılanmasının doğal pulsatil ritmini yeniden oluşturmak ve ergenliği indüklemek için pulsatil GnRH tedavisi verilir.

Bu nedenle araştırmacılar, insanlarda kullanılana benzer bir protokolü izleyerek, trizomik farelerde pulsatil GnRH tedavisinin bilişsel ve koku alma eksiklikleri üzerindeki etkinliğini test etmeye karar verdiler. 15 gün sonra ekip, farelerde koku alma ve bilişsel işlevlerin restorasyonunu gösterebildi.

Pulsatil GnRH tedavisi, küçük bir hasta grubunda bilişsel işlevi ve sinirsel bağlantıyı iyileştirir

Bilim adamları ve doktorlar için bir sonraki aşama, bu tedavinin etkilerini değerlendirmek için hastalarda bir pilot klinik denemeyi içeriyordu. Yaşları 20 ile 50 arasında değişen Down sendromlu yedi erkek, kola yerleştirilen bir pompa aracılığıyla 6 ay boyunca her iki saatte bir deri altı doz GnRH aldı. Tedaviden önce ve sonra bilişsel ve koku alma testleri ile MRI incelemeleri yapıldı.

Klinik açıdan bakıldığında, daha iyi üç boyutlu temsil, talimatların daha iyi anlaşılması, gelişmiş akıl yürütme, dikkat ve olaysal hafıza ile 7 hastanın 6’sında bilişsel performans arttı. Bununla birlikte, tedavinin koku alma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Bilişsel işlevleri iyileştirmeye yönelik bu önlemler, CHUV Klinik Sinirbilim Departmanı tarafından yürütülen ve işlevsel bağlantıda önemli bir artış gösteren beyin görüntülemesiyle doğrulandı.

Bu veriler, tedavinin, korteksin belirli bölgeleri arasındaki iletişimi güçlendirerek beyne etki ettiğini göstermektedir. Prévot, “GnRH sisteminin sürdürülmesi, beyin olgunlaşmasında ve bilişsel işlevlerde önemli bir rol oynuyor gibi görünüyor” diye açıklıyor. Pitteloud, “Down sendromunda, pulsatil GnRH tedavisi, özellikle önemli bir yan etkisi olmayan mevcut bir tedavi olduğu için umut verici görünüyor” diye ekliyor.

Bu umut verici bulgular, Down sendromlu kişilerde ve ayrıca Alzheimer hastalığı gibi diğer nörodejeneratif durumlarda bu tedavinin etkinliğini doğrulamak için kadınların dahil edildiği daha büyük bir çalışmanın başlatılmasını haklı çıkarıyor.