Dopamin sinyal yolunun altında yatan mekanizmalar

Çekirdek akumbens (NAc) olarak bilinen bazal gangliyonların bir kısmı orta dikenli nöronlardan (MSN’ler) oluşur. Dopamin D1 reseptörünün (D1R) ve dopamin D2 reseptörünün (D2R) ifade ettiği MSN’ler, nörotransmiterler – glutamat ve dopamin tarafından kontrol edilir.

Dopamin, motivasyon ve ödül için hafızayı ve öğrenmeyi, motor fonksiyonları ve duygusal davranışları düzenleyen organik bir kimyasaldır. D1R-MSN’lerin uyarılabilirliğini arttırdığında, dopamin, glutamat kaynaklı tepkileri teşvik ederek bir ödül davranışına, yani belirli görevlerin tamamlanmasıyla ilişkili başarı ve zevk duygularına yol açar.

Bu ödül davranışının altında yatan moleküler mekanizmanın, protein kinaz A (PKA) substratlarının “fosforilasyonunu” (bir fosfat grubunun bağlanmasını) artıran bir sinyalleşme kaskadı içerdiği bilinmektedir. Daha sonra, PKA’nın aşağı akış efektörü gibi hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK), D1R MSN’lerin uyarılabilirliğini ve sırayla ödül davranışını modüle eder.

Yakın zamanda, Fujita Sağlık Üniversitesi’nden Yardımcı Doçent Daisuke Tsuboi ve Profesör Kozo Kaibuchi ve Japonya’daki Ulusal Fizyolojik Bilimler Enstitüsü’nden Dr. Nambu Atsushi ve Dr. Hiromi Sano’nun da aralarında bulunduğu bir araştırma ekibi, ERK fosfo-substratı olarak bilinen bir ERK fosfo-substratı tanımladı. potasyum voltaj kapılı kanal alt ailesi Q üyesi 2 (KCNQ2). Bazı çalışmalar MSN uyarılabilirliğinde KCNQ2 kanallarının rolünü vurgulamış olsa da, mekanizmanın detayları hala belirsizdir.

Şimdi, Dr. Tsuboi ve ekibi, ERK’nin KCNQ2 aktivitesini düzenlediği ve dopamin sinyalini etkilediği mekanizmayı araştırdı. Dr. Tsuboi, “İşlevsel olmayan dopamin sinyali, Parkinson hastalığı, uyuşturucu bağımlılığı ve şizofreni dahil olmak üzere çeşitli nöropsikolojik bozukluklarda rol oynar. Bu nedenle, altta yatan yolu anlamak, birkaç psikiyatrik hastalığın tedavisi için çok önemlidir,” diyor Dr. Tsuboi, çalışmanın arkasındaki motivasyonu tartışırken. yayınlanan Hücre Raporları.

Ekip deneyler ve fareler yaptı ve bir agonist ile D1R reseptörlerinin aktivasyonunun KCNQ’ya bağlı akımları inhibe ettiğini ve fare beyinlerinin NAc dilimlerinde D1R-MSN ateşleme oranlarının artmasına yol açtığını gözlemledi. İlginç bir şekilde, MSN ateşlemesi, ERK’nin engellenmesi üzerine durduruldu ve bu, sürece dahil olduğunu düşündürdü. Diğer analizler, KCNQ2’nin ERK tarafından doğrudan fosforilasyonunun, farelerin NAc’sindeki dopamin sinyal yolunun aktivasyonu yoluyla gerçekleştiğini doğruladı.

Daha sonra ekip, KCNQ2’nin ERK aracılı fosforilasyonunun kanal aktivitesini azalttığını kaydetti. Ayrıca, farelerin D1R-MSN’lerinde Kcnq2 geninin koşullu olarak silinmesi, dopaminin KCNQ akımı üzerindeki inhibitör etkisini azaltarak nöronal uyarılabilirliği ve ödül davranışını arttırdı. Bu etkiler, Kcnq2 geni yeniden tanıtıldığında kurtarıldı, ancak fosfo-eksik mutant geni tanıtıldığında kurtarılmadı. Bu, dopamin sinyalinin KNCQ fosforilasyonu yoluyla akımları negatif olarak düzenlediği anlamına gelir.

Ekip, bu bulgulara dayanarak aşağıdaki mekanizmayı önerdi: Dopamin, KCNQ2’nin fosforilasyonunu indükleyen ERK yolunu aktive etmek için D1R-MSN’ler üzerinde etki eder. Bu, hücre uyarılabilirliğini artıran ve glutamat varlığında ödül davranışını destekleyen KCNQ’nun kanal aktivitesini azaltır.

Peki, bu bulguların uzun vadeli uygulamaları nelerdir? Dr. Kaibuchi, “depresyon gibi duygudurum bozukluklarının beyindeki ödül sistemi devrelerinin işlev bozukluğuyla ilişkili belirtiler gösterdiğini” açıklıyor. Bu nedenle, dopamin-KCNQ2 yolunu modüle eden ilaçlar, uyuşturucu bağımlılığı ve duygudurum bozuklukları için potansiyel terapötik hedefler olabilir. Bu çalışma vurgulanmıştır. Bu tür psikiyatrik hastalıklar için potansiyel bir hedef olarak KCNQ2.”

---

Fujita Sağlık Üniversitesi tarafından sağlanmıştır