Genetik

DNA Hasarı ve Enflamasyon Bellek Oluşumunun Anahtarı

Özet: Araştırmacılar, DNA hasarının ve beyin iltihabının, özellikle beynin hipokampüsünde, uzun vadeli anıların oluşumunda hayati süreçler olduğuna dair çığır açan bir keşfi ortaya çıkardı.

Enflamasyonu nörolojik hastalıklarla ilişkilendiren önceki inanışların aksine, bu çalışma, hipokampal nöronlardaki DNA hasarını takiben Toll-Like Reseptör 9 (TLR9) yolunun aktivasyonu yoluyla inflamasyonun hafıza oluşumundaki kritik rolünü vurgulamaktadır.

Bu bulgular sadece beyin iltihabına ilişkin geleneksel görüşlere meydan okumakla kalmıyor, aynı zamanda hafıza kodlamasındaki önemi ve genomik istikrarsızlığın potansiyel riskleri göz önüne alındığında TLR9 yolunun gelişigüzel inhibisyonuna karşı da uyarıda bulunuyor.

Ana unsurlar:

  1. Beklenmeyen Bellek Mekanizması: Beyin iltihabı ve hipokampal nöronlardaki DNA hasarı, TLR9 inflamatuar yolunun kolaylaştırdığı uzun süreli anıların oluşması için gereklidir.
  2. DNA Hasarı ve Onarımı: Çalışma, hipokampal nöronların DNA hasarı ve onarım döngülerinden geçtiğini ve bunların epizodik anıların depolanması için hayati önem taşıyan bellek düzenekleri halinde organize edildiğini buldu.
  3. İnhibisyona Karşı Dikkat: TLR9 yolunu hedef alan ilaçlar terapötik potansiyel sunsa da, yolun hafıza oluşumundaki önemli rolü ve genomik istikrarsızlık riski nedeniyle bunların kullanımı dikkatli olmayı gerektirir.

Kaynak: Albert Einstein Tıp Fakültesi

Tıpkı yumurtaları kırmadan omlet yapamayacağınız gibi, Albert Einstein Tıp Fakültesi’ndeki bilim adamları da DNA hasarı ve beyin iltihabı olmadan uzun süreli anılar oluşturamayacağınızı keşfettiler.

Şaşırtıcı bulguları bugün dergide çevrimiçi olarak yayınlandı Doğa.

Dominick P. Purpura Bölümü’nde profesör olan çalışma lideri Jelena Raduloviç, MD, Ph.D., “Beyin nöronlarının iltihaplanması genellikle kötü bir şey olarak kabul edilir, çünkü Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi nörolojik sorunlara yol açabilir” dedi. Nörobilim Profesörü, psikiyatri ve davranış bilimleri profesörü ve Einstein’da Sylvia ve Robert S. Olnick Sinirbilim Kürsüsü.

Bu bir kafayı ve DNA'yı gösteriyor.
Daha sonra hipokampal bölgedeki nöronları analiz ettiler ve önemli bir inflamatuar sinyal yoluna katılan genlerin aktive edildiğini buldular. Kredi: Nörobilim Haberleri

“Fakat bulgularımız, beynin hipokampal bölgesindeki belirli nöronlardaki iltihaplanmanın, uzun süreli anılar oluşturmak için gerekli olduğunu gösteriyor.”

Hipokampus uzun zamandır beynin hafıza merkezi olarak biliniyor. Dr. Raduloviç ve meslektaşları, bir uyarının belirli hipokampal nöronlarda bir DNA hasarı ve onarımı döngüsü başlattığını ve bunun da istikrarlı hafıza düzeneklerine (geçmiş deneyimlerimizi temsil eden beyin hücresi kümeleri) yol açtığını buldu. Elizabeth Wood, Ph.D. öğrencisi ve Raduloviç laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Ana Cicvaric, araştırmanın Einstein’daki ilk yazarlarıydı.

Şoklardan Sabit Anılara

Araştırmacılar bu hafıza oluşturma mekanizmasını, farelere şok olayının hafızasını (epizodik hafıza) oluşturmaya yetecek kadar kısa, hafif şoklar vererek keşfettiler. Daha sonra hipokampal bölgedeki nöronları analiz ettiler ve önemli bir inflamatuar sinyal yoluna katılan genlerin aktive edildiğini buldular.

Aynı zamanda Montefiore Einstein Psikiyatri Araştırma Enstitüsü’nün (PRIME) yöneticisi olan Dr. Raduloviç, “Toll-Like Reseptör 9 (TLR9) yolunda yer alan genlerin güçlü aktivasyonunu gözlemledik” dedi.

“Bu inflamatuar yol, patojen DNA’nın küçük parçalarını tespit ederek bağışıklık tepkilerini tetiklemesiyle bilinir. Dolayısıyla ilk başta farelerde enfeksiyon olduğu için TLR9 yolunun etkinleştirildiğini varsaydık. Ancak daha yakından baktığımızda, sürpriz bir şekilde TLR9’un yalnızca DNA hasarı gösteren hipokampal hücre kümelerinde aktive olduğunu gördük.”

Beyin aktivitesi rutin olarak DNA’da dakikalar içinde onarılan küçük kırılmalara neden olur. Ancak hipokampal nöronlardan oluşan bu popülasyonda DNA hasarının daha önemli ve kalıcı olduğu görüldü.

Anılar Yaratmak İçin Enflamasyonu Tetiklemek

Daha ileri analizler, DNA hasarından kaynaklanan diğer moleküllerle birlikte DNA parçalarının çekirdekten salındığını ve ardından nöronların TLR9 inflamatuar yolunun aktive olduğunu gösterdi; bu yol da DNA onarım komplekslerinin alışılmadık bir yerde, yani sentrozomlarda oluşmasını teşvik etti.

Bu organeller çoğu hayvan hücresinin sitoplazmasında bulunur ve hücre bölünmesini koordine etmek için gereklidir. Ancak bölünmeyen nöronlarda, uyarılmış sentrozomlar, bireysel nöronları hafıza düzenekleri halinde organize eden DNA onarımı döngülerine katılıyordu.

Dr. Raduloviç, “Hücre bölünmesi ve bağışıklık tepkisi, hayvan yaşamında milyonlarca yıl boyunca yüksek düzeyde korunmuş olup, yabancı patojenlere karşı koruma sağlarken yaşamın devam etmesine de olanak tanımaktadır” dedi.

“Evrim boyunca hipokampal nöronların, hücre bölünmesine ilerlemeden anılar oluşturmak için bağışıklık tepkisinin DNA algılayan TLR9 yolunu DNA onarım sentrozom fonksiyonuyla birleştirerek bu bağışıklık temelli hafıza mekanizmasını benimsemiş olması muhtemel görünüyor.”

Dış Bilgilerin Girdilerine Direnç

Enflamatuar sürecin tamamlanması için gereken hafta boyunca, fare hafızasını kodlayan nöronların, yeni veya benzer çevresel uyaranlara karşı daha dirençli hale gelme de dahil olmak üzere çeşitli şekillerde değiştiği bulundu.

“Bu dikkate değer” dedi Dr. Raduloviç, “çünkü sürekli olarak bilgi akınına uğruyoruz ve anıları kodlayan nöronların, halihazırda edindikleri bilgileri korumaları ve yeni girdilerle ‘dikkatlerinin dağılmaması’ gerekiyor.”

Daha da önemlisi, araştırmacılar, hipokampal nöronlarda TLR9 inflamatuar yolunun bloke edilmesinin, farelerin yalnızca uzun süreli hafıza oluşturmasını engellemekle kalmayıp, aynı zamanda derin genomik istikrarsızlığa, yani bu nöronlarda yüksek frekansta DNA hasarına neden olduğunu da bulmuşlardır.

Dr. Raduloviç, “Genomik istikrarsızlık, kanser ve Alzheimer gibi psikiyatrik ve nörodejeneratif bozuklukların yanı sıra, hızlandırılmış yaşlanmanın da ayırt edici özelliği olarak kabul ediliyor” dedi.

“Uzun süreli COVID semptomlarını hafifletmek için TLR9 yolunu inhibe eden ilaçlar önerildi. Ancak dikkatli olunması gerekiyor çünkü TLR9 yolunun tamamen engellenmesi önemli sağlık riskleri oluşturabilir.”

Çalışmanın başlığı “TLR9 yolunu algılayan DNA aracılığıyla bellek düzeneklerinin oluşumu”. Diğer Einstein yazarları şunlardır: Hui Zhang, Ph.D., Zorica Petrovic, BA, Anna Carboncino, Ph.D., Kendra K. Parker, BA, Thomas E. Bassett, Ph.D., Xusheng Zhang, MS

Katkıda bulunan diğer kişiler şunlardır: ilk yazarlardan Vladimir Jovasevic, Ph.D., Northwestern Üniversitesi, Chicago, IL; Maria Moltesen, Ph.D., Naoki Yamawaki, Ph.D., Hande Login, Ph.D., Joanna Kalucka, Ph.D., hepsi Aarhus Üniversitesi’nde, Aarhus, Danimarka; Farahnaz Sananbenesi ve Ph.D. Andre Fischer, Üniversite Tıp Merkezi, Göttingen, Almanya.

Bu genetik, iltihaplanma ve hafıza araştırması haberleri hakkında

Soyut

TLR9 yolunu algılayan DNA aracılığıyla bellek düzeneklerinin oluşumu

Hipokampal nöronlar farklı türdeki bilgilere yanıt verdikçe, bir alt küme, bir anıyı temsil eden mikro devreler halinde bir araya gelir. Bu nöronlar tipik olarak enerji yoğun moleküler adaptasyonlara uğrar ve bazen geçici DNA hasarına neden olur.

Burada kalıcı çift sarmallı DNA (dsDNA) kırılmaları, nükleer zarf yırtılmaları ve öğrenmeden saatler sonra histon ve dsDNA fragmanlarının perinükleer salınımına sahip ayrı uyarıcı hipokampal CA1 nöron kümeleri bulduk.

Bu erken olayların ardından bazı nöronlar, TLR9 sinyalinin aktivasyonunu ve sentrozomal DNA hasar onarım komplekslerinin birikmesini içeren inflamatuar bir fenotip elde etti.

Nörona özgü yıkım TL9 uyarıcı CA1 nöronlarının belirli kümelerinde bağlamsal korku koşullanmasının neden olduğu gen ekspresyonu değişikliklerini köreltirken hafıza bozukluğu.

Özellikle TLR9’un, DNA hasarı onarımı, siliogenez ve perinöronal ağların birikmesi dahil olmak üzere sentrozom fonksiyonunda önemli bir rolü vardı.

Ayrık nöron kümelerinde dsDNA hasarına ve TLR9 aracılı onarıma maruz kalan, bunların bellek devrelerine alımıyla sonuçlanan yeni bir öğrenme kaynaklı moleküler olaylar dizisi gösteriyoruz.

TLR9 işlevi tehlikeye girdiğinde, bu temel hafıza mekanizması, genomik istikrarsızlığa ve hızlandırılmış yaşlanma, psikiyatrik bozukluklar ve nörodejeneratif bozukluklara yol açan bilişsel bozukluklara açılan bir kapı haline gelir.

Dolayısıyla TLR9 inflamatuar sinyallemesinin bütünlüğünü korumak, nörobilişsel eksiklikler için umut verici bir önleyici strateji olarak ortaya çıkıyor.

Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/inflammation-genetics-memory-25819/

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu