Haberler

Çalışma, ölüm sonrası ve yaşayan insan beyni arasındaki RNA düzenlemesinde önemli farklılıkları ortaya koyuyor

Mount Sinai’deki Icahn Tıp Fakültesi’nden araştırmacılar, beyin gelişimi ve hastalıklarının altında yatan kritik bir mekanizma olan RNA düzenlemesinin ayrıntılı işlevleri ve karmaşık düzenleyici yöntemleri hakkında değerli bilgiler ortaya koydu.

26 Haziran’da yayınlanan bir çalışmada Doğa İletişimiEkip, ölüm sonrası ve canlı prefrontal korteks beyin dokuları arasında, adenozin-inozin (A-to-I) düzenlemesi olarak bilinen, beyindeki en yaygın RNA modifikasyonlarından biriyle ilişkili olduğundan büyük farklılıklar bulduğunu bildirdi.

Bu keşif beyin hastalıklarına yönelik teşhis ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde önemli rol oynayacak.

DNA insanlar için genetik planı tutarken, RNA aslında vücudun işleyişinde önemli roller oynayan işlevsel proteinler yaratmak için talimatlarını yerine getirir; buna merkezi sinir sisteminin karmaşık işlevleri de dahildir. RNA’nın işlevi ve kararlılığı, her biri belirli bir amaca sahip olan birçok değişiklik tarafından kontrol edilir.

RNA düzenlemesi olarak bilinen bu değişiklikler, ADAR olarak bilinen enzimler tarafından kolaylaştırılan, tüm hücrelerimizde ve dokularımızda meydana gelen sürekli bir süreçtir. Bu süreç, hücrelerin parçası olduğu dokuların sahibi olan kişinin ölümünden sonra bile bir süre tek tek hücrelerde meydana gelmeye devam edebilir.

Adenozin nükleozitlerinin inozine (A’dan I’e) dönüşümü, yaygın ve iyi çalışılmış bir RNA modifikasyonudur ve ADAR ailesindeki proteinler, özellikle ADAR1 ve ADAR2 tarafından düzenlenir.

Memeli beyninde, anatomik bölgeler ve hücre tipleri genelinde binlerce yüksek düzeyde düzenlenmiş A-to-I düzenleme alanı keşfedildi, bazıları Mount Sinai araştırmacıları tarafından. Bu alanların nöronal olgunlaşma ve beyin gelişiminde rol oynadığı bilinmektedir. A-to-I düzenlemesinin anormal düzenlenmesi nörolojik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.

“Şimdiye kadar, A’dan I’e düzenleme ve bunun memeli beynindeki biyolojik önemi üzerine yapılan araştırmalar, ölüm sonrası dokuların analiziyle sınırlıydı. Canlı bireylerden alınan taze örnekleri kullanarak, RNA düzenleme aktivitesinde önemli farklılıkları ortaya çıkarmayı başardık. Icahn Mount Sinai’de çalışmanın eş-kıdemli yazarı ve Psikiyatri ile Genetik ve Genomik Bilimler Yardımcı Doçenti Michael Breen, yalnızca ölüm sonrası örneklere dayanan önceki çalışmaların gözden kaçırmış olabileceğini söyledi.

“Postmortem beyin dokusunda RNA düzenleme seviyelerinin canlı dokuya kıyasla önemli ölçüde daha yüksek olduğunu bulmak bizi özellikle şaşırttı; bu muhtemelen canlı beyinlerde meydana gelmeyen inflamasyon ve hipoksi gibi postmortem değişikliklerden kaynaklanmaktadır.

“Ek olarak, canlı dokudaki RNA düzenlemesinin, insan hastalıklarında da düzensiz olan, evrimsel olarak korunmuş ve işlevsel açıdan önemli bölgeleri içerme eğiliminde olduğunu keşfettik; beyin biyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için hem canlı hem de ölüm sonrası örneklerin incelenmesi ihtiyacını vurguladık.”

Ölümden sonra, oksijen eksikliği beyin hücrelerine hızlı bir şekilde zarar vererek, ADAR ifadesini ve A’dan I’ye düzenlemeyi değiştirebilecek geri dönüşü olmayan bir hasar kademesine neden olur.

“Postmortem kaynaklı hipoksik ve bağışıklık tepkilerine verilen moleküler tepkilerin A’dan I’e düzenlemenin manzarasını önemli ölçüde değiştirebileceğini varsaydık. Bu, yalnızca postmortem dokuları incelersek beyindeki RNA düzenlemesi hakkında yanlış anlaşılmalara yol açabilir,” diyor çalışmanın ortak birinci yazarı ve Mount Sinai Psikiyatri Bölümü’nde doktora sonrası araştırmacı olan Miguel Rodríguez de los Santos, Ph.D.

“Canlı beyin dokusunu incelemek bize insan beynindeki RNA düzenleme biyolojisinin daha net bir resmini sunuyor.”

Araştırma ekibi, araştırmalarını, nörolojik hastalıklar için seçmeli bir tedavi olan derin beyin stimülasyonu için yapılan nörocerrahi prosedürler sırasında canlı insanlardan dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) dokularının elde edildiği Yaşayan Beyin Projesi etrafında şekillendirdi.

Karşılaştırma için, üç beyin bankasındaki postmortem DLPFC dokularından oluşan bir kohort, yaşayan kohortla temel demografik ve klinik değişkenler açısından eşleşecek şekilde bir araya getirildi. Ekip, toplu doku RNA örneklemesi, tek çekirdekli RNA dizilimi ve tüm genom dizilimi dahil olmak üzere Yaşayan Beyin Projesi’nden birden fazla genomik veri türünü araştırdı. Bu verilerin üretimi, yakında çıkacak olan Yaşayan Beyin Projesi yazılarında açıklanmaktadır.

Araştırmacılar, A’dan I’ye düzenlemenin postmortemde canlı DLPFC beyin dokusundan daha sık veya farklı şekilde gerçekleştiği 72.000’den fazla yer belirlediler. Postmortem beyin dokularında yüksek düzenleme kalıplarından sorumlu olan ADAR ve ADARB1 enzimlerinin daha yüksek seviyelerini buldular. İlginç bir şekilde, canlı beyin dokusunda daha yüksek A’dan I’ye düzenleme seviyelerine sahip yüzlerce yer de buldular.

Bu bölgeler çoğunlukla nöronlar arasındaki bağlantılarda (sinapslar olarak adlandırılır) bulunur ve genellikle evrim yoluyla korunurlar, bu da beyin aktivitesinde önemli roller oynadıklarını düşündürmektedir.

Bazı iyi bilinen A’dan I’ye düzenleme bölgeleri canlı beyinlerde oldukça fazla düzenlenmiştir ve bu durum öğrenme ve hafıza için olmazsa olmaz olan sinaptik plastisite gibi kritik nöronal süreçlerde yer alabileceklerini göstermektedir. Ancak canlı beyin dokularında bulunan diğer birçok A’dan I’ye düzenleme bölgesinin işlevleri belirsizdir ve beyin sağlığı üzerindeki etkilerini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

“Canlı insan donörlerinden alınan taze beyin dokusunu kullanmak, bize postmortem doku analizinin doğasında bulunan karışıklıklar olmadan beyni inceleme fırsatı verdi,” diyor çalışmanın eş kıdemli yazarı ve Icahn Mount Sinai’de Psikiyatri, Genetik ve Genomik Bilimler, Nörobilim ve Nöroşirürji alanında Doçent ve Yaşayan Beyin Projesi’nin eş başkanı Dr. Alexander W. Charney.

“Bunu yaparken, insan beyninde A’dan I’ye düzenlemenin yaygınlığı ve rolleri hakkında daha doğru içgörüler ortaya koyduk. Bulgularımızın, A’dan I’ye düzenlemeyi araştırmada postmortem beyin dokularının kullanımı için eksik bağlamı ortadan kaldırmadığını, bunun yerine sağladığını belirtmek önemlidir.

“Bu farklılıkları anlamak, RNA düzenleme modifikasyonları merceğinden beyin fonksiyonu ve hastalıkları hakkındaki bilgimizi geliştirmemize yardımcı olur ve bu da potansiyel olarak daha iyi teşhis ve tedavi yaklaşımlarına yol açabilir.”

Araştırma ekibi, sonuçlarını daha iyi anlamak ve Parkinson hastalığına yönelik potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için RNA düzenleme verilerini daha fazla analiz edecek. Ayrıca araştırmayı, yaşayan beynin gen ifadesi, proteomik ve çoklu omiklerine odaklanan bu gruptan yeni ortaya çıkan çalışmaları da içerecek şekilde genişletiyorlar.

Brian Kopell, “Yaşayan Beyin Projesinin benzersiz, disiplinler arası doğasından yararlanarak, derin beyin stimülasyonu gibi son teknoloji ürünü bir klinik bakım yöntemini, insan beyni biyolojisine dair benzeri görülmemiş bir anlayış için yeni terapötik fırsatlara yol açacak bir platforma dönüştürebiliriz” dedi. , MD, çalışmanın ortak ilk yazarı, Sina Dağı’ndaki Nöromodülasyon Merkezi Direktörü ve Yaşayan Beyin Projesi’nin ortak lideri.



Kaynak ve İleri Okuma: https://medicalxpress.com/news/2024-06-reveals-significant-differences-rna-postmortem.html

İlgili Makaleler

Başa dön tuşu